富血小板血浆治疗肌腱病的研究进展

周静 郝跃峰

肌腱是人体重要组织，肌腱损伤是运动医学的常见病[1]。长期过度负重和肌腱微撕裂后，肌腱只能瘢痕修复，无法重建力学结构，再断裂发生率高[2-3]。传统治疗方法，如非甾体类抗炎药和激素局部封闭治疗已被证实无法获得长久疗效[3]。富血小板血浆(PRP)是自体外周血离心后的血小板浓聚物，富含多种生长因子和细胞因子，近年PRP在肌肉骨骼系统疾病治疗中的应用不断增加，在肌腱组织愈合中的作用也被大量研究所证实[4]。本文就PRP治疗肌腱病的基础及临床应用研究进展作一综述。

1 基础研究

PRP参与肌腱愈合的炎症反应阶段。PRP可以提高炎症反应肌腱的肝细胞生长因子(HGF)、胰岛素样生长因子(IGF)-1及血小板源性生长因子(PDGF)等的表达[5]。炎性反应肌腱的肌腱细胞内会出现核因子κB(NFκB)的表达上调，而HGF能够提高NFκB抑制剂κB抑制蛋白α的表达从而抑制炎症反应[6]。与此同时，IGF-1及PDGF能抑制IκB激酶和NFκB的生成从而抑制炎症反应[7]。

大量研究证实PRP能促进腱细胞增殖[8- 9]。PRP还可以促进骨髓间充质干细胞和脂肪间充质干细胞的增殖，加速肌腱愈合[10]。目前一般认为，PRP诱导细胞增殖需在一定浓度范围(1×106/L)内才有效，超过此范围细胞增殖率就会下降[11]。然而，Chiu等[12]设计的三室共培养装置研究显示，PRP中血小板数量越多，培养基中生长因子浓度就越高，细胞增殖能力也越强。

PRP具有诱导细胞分化的能力。α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)是鉴定肌腱细胞是否具有活性的标志性蛋白[13]。 Zhou等[14]的研究显示，PRP活化形式的富血小板凝块释放物(PRCR)可以诱导兔肌腱干细胞(TSC)分化为肌腱细胞且α-SMA为阳性。Chen等[15]发现，PRCR未诱导非肌腱细胞相关基因表达，表明PRCR可以抑制小鼠TSC分化成非肌腱细胞。

PRP可以调控肌腱细胞代谢。Hilber等[16]的研究发现，PRP能够促进Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原基因的表达及总胶原蛋白合成。PRP还可以通过激活黏着斑激酶(FAK)和细胞外信号调节激酶(ERK)1/2信号转导通路提高肌腱细胞相关基因和腱生蛋白的表达[17]。另一方面，由于白细胞的存在，PRP可能会上调基质金属蛋白酶(MMP)-3、MMP-13的表达[18]，诱导分解代谢。

PRP还有一定的抗感染效应。Intravia等[19]的研究比较了含白细胞PRP和纯PRP的抗感染疗效，结果显示，与全血相比，这两种PRP均能显著减少细菌生长，而两种PRP间则无差异，表明是否含白细胞不影响PRP的抗感染效果。

2 临床应用研究

2.1 治疗肩袖损伤

肩袖是包绕肱骨头的肌腱复合体，肩袖损伤是导致伤者工作能力丧失和残疾的重要原因之一[20]。

Zhao等[21]回顾分析8项随机对照试验，比较关节镜肩袖修复术中是否使用PRP的疗效，发现PRP对再撕裂率和恒定评分均无影响。Hurley等[22]的Meta分析纳入18项随机对照研究(1 147例患者)，采用关节镜修复术后注射PRP或富血小板纤维蛋白(PRF)。研究结果表明，与注射PRF相比，注射PRP可以显著降低小-中等撕裂和中等-完全撕裂患者的不完全愈合率，同时，其在改善愈合率、疼痛程度和功能恢复等方面均有显著效果。Verhaegen等[23]的研究将PRP作为肩关节镜下钙化灶针刺治疗的补充治疗，研究结果显示，使用PRP可增强针刺治疗的愈合效果。Deprés-Tremblay等[24]利用家兔肩袖损伤模型进行研究，发现植入冻干壳聚糖-富血小板血浆(CS-PRP)复合物可以改善冈上肌腱与肱骨头的附着。

关于PRP注射在肩袖损伤非手术治疗中的研究很少，少数已发表的研究比较了肩峰下注射PRP、安慰剂和皮质类固醇的临床结果。Kesikburun等[25]将40例患者随机分为2组，予超声引导下分别接受肩峰下注射PRP和生理盐水，随访1年发现，2组患者的西安大略肩袖疾病评分指数、肩关节疼痛与功能障碍指数、疼痛的视觉模拟评分(VAS)均无差异。然而，Rha等[26]进行的随机对照研究显示，与注射安慰剂相比，注射2次含白细胞PRP(间隔4周)可以改善肩袖损伤患者的疼痛症状。另一方面，一项注射PRP与注射类固醇治疗肩袖损伤的随机对照研究表明，6个月时PRP组与类固醇组肩袖损伤均有不同程度改善，但2组间无明显差异[27]；而Kuffler[28]通过随机对照试验发现，联合应用PRP与类固醇可以更显著、更持久地缓解疼痛。

迄今为止，肩峰下注射PRP治疗肩袖损伤的研究结果仍有较大争议，尚需开展进一步研究确定其疗效。

2.2 治疗肱骨外上髁炎

肱骨外上髁炎是伸肌总腱起点处的慢性损伤性炎症，临床治疗效果不佳。最近，一些研究将PRP治疗与其他手术或非手术方法治疗肱骨外上髁炎进行了比较。Chen等[29]进行的随机对照试验通过VAS评分发现，在短期(<6.5个月)及长期(>1年)随访中，采用PRP均可以更有效地减轻疼痛。而Palacio等[30]的研究结果与此相悖，他们的前瞻性随机对照研究中，对60例患者分别予PRP、0.5%盐酸普鲁卡因或地塞米松注射治疗，约81.7%的患者症状得到改善，但3种注射剂的治愈率无差异。

在选择不同治疗方法时，起效时间和疗效持续时间是患者和临床医生均会考虑的重要因素。Ben-Nafa等[3]认为，与皮质类固醇相比，PRP治疗起效较慢，但没有皮下萎缩和色素沉着等不良反应，且疗效更持久，可长达2年。这与Mi等[31]的研究结果一致，他们在为期1年的随访中通过VAS评分比较PRP与皮质类固醇注射的疗效发现，皮质类固醇早期疗效更显著，而6个月后则PRP疗效更显著。Mishra等[32]将超过230名患者纳入随机对照研究，患者接受PRP治疗24周时，注射PRP与注射局麻药或干针治疗相比疼痛症状明显改善，残留肘关节疼痛的患者比例显著降低。

对非手术治疗效果不佳的肱骨外上髁炎顽固疼痛患者可采取手术治疗。Merolla等[33]进行的前瞻性随机对照研究纳入101名患者，通过疼痛VAS、患者网球肘评分(PRTEE)和测定握力来评估PRP与关节镜松解术的疗效。研究结果显示，所有患者在接受不同治疗后皆有显著改善；PRP治疗仅在8周时握力方面有更好的改善，而关节镜治疗在104周时的整体疼痛改善、夜间疼痛改善、PRTEE得分和24、52、104周时的握力改善均更好；2种治疗的急性疼痛评分没有显著差异。他们认为，对于肱骨外上髁炎，PRP和关节镜松解术在短中期均有效，但关节镜治疗在缓解长期疼痛和改善功能方面优于PRP。

目前多数学者认为，对于肱骨外上髁炎，PRP较传统非手术治疗拥有更持久的疗效，但手术治疗的远期预后更优。

2.3 治疗髌腱炎

髌腱炎以过度使用髌腱导致的慢性疼痛为特征。近年来，PRP已成为髌腱炎患者的常规非手术治疗措施[34-35]。

Liddle等[34]的研究显示，接受PRP注射治疗后，患者的疼痛和功能均有显著改善，高达81%的患者能够恢复至先前的生活水平。这与先前Gosens等[36]的研究结果不同，他们发现，仅有22%的研究对象能够重返之前的生活水平。Dragoo等[37]对23例非手术治疗失败的髌腱炎患者进行评估，这些患者随机接受超声引导下单独干针或含白细胞PRP注射治疗，随访26周。经维多利亚体育运动研究中心评估问卷(VISA)测定显示，应用PRP治疗者12周时症状明显改善，超过26周时两种治疗方法无显著差异，提示PRP治疗可改善髌腱患者的早期症状。

一项小型队列研究比较了单纯物理治疗和物理治疗联合PRP治疗的效果，研究结果显示两种治疗的效果没有显著差异[38]。然而，与体外冲击波治疗(ECSWT)相比，PRP治疗在疼痛和功能的改善方面均有显著疗效[39-40]。Vetrano等[39]报道了采用PRP注射与ECSWT治疗慢性难治性髌腱炎的疗效。随访2个月时PRP组出现有统计学意义的改善，6个月、12个月时患者的VISA、VAS得分及12个月时Blazina量表评分的改善PRP组均更好。

也有学者将PRP应用于伴慢性髌腱炎的前交叉韧带重建(ACL)术后患者中。Cervellin等[41]的随机对照研究发现，ACL术后将PRP应用于髌腱供体部位，患者在术后1年时膝关节疼痛明显减轻，功能显著改善。然而，Walters等[42]关于PRP在ACL重建供区处减轻膝关节疼痛效果的随机对照试验显示，接受PRP治疗者与使用安慰剂者的膝关节疼痛改善无明显差异。

PRP治疗慢性顽固性髌腱炎是否可行有待商榷，尚需要开展更多的临床研究。

2.4 治疗跟腱炎

PRP在跟腱病中的常规应用没有得到当前研究结果的支持。几项相关研究均显示，单独使用PRP与安慰剂治疗的临床疗效无差异[43-44]。最近，1项随机对照试验比较了4种LP-PRP注射液与安慰剂联合康复治疗的效果[45]。与安慰剂组相比，PRP治疗组在6个月随访期间的所有时间点的疼痛、功能和活动评分均有显著改善。该研究还发现，单次大容量注射50 mL 含0.5%利多卡因(10 mL)、甲基强的松(20 mg)和生理盐水(40 mL)的混合液也有类似改善，但考虑到注射类固醇后肌腱断裂风险增加，在使用这种治疗时应谨慎。Abate等[35]比较了PRP注射与干针治疗跟腱炎的效果，在3个月和6个月随访时，两种治疗对疼痛和功能改善均无明显差异。

3 总结与展望

目前，肌腱病仍以姑息治疗为主。PRP可促进细胞增殖，并诱导肌腱干细胞分化，还能促进胶原蛋白生成，有助于肌腱愈合过程中的组织重塑。PRP通过传递血小板内的生长因子和细胞因子发挥作用，安全性好，是很有前景的治疗方法。但是，PRP的临床治疗效果仍待确认。PRP的疗效高度依赖于其成分组成，而且剂量、成分确定的商品化PRP并不能应对肌腱损伤的各种类型及患者个体情况的差异。此外，由于存在样本量相对较小，肌腱病未予分期，肌腱干细胞异分化等因素，使PRP治疗肌腱病的临床报道结果不一致。PRP治疗肌腱病的效果尚需大样本、长期随访以及高质量的大型临床试验来验证。若能与生物材料或干细胞联合使用，实现血小板选择性激活，采用PRP治疗肌腱病或许未来可期。