多囊卵巢综合征与肠道菌群

叶凌霞 洪洁

上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科，上海市内分泌代谢病临床医学中心，上海市内分泌代谢病研究所 200025

多囊卵巢综合征( PCOS) 是育龄女性最常见的内分泌疾病，其临床特征主要表现为高雄激素血症、排卵功能障碍及卵巢多囊表现。作为一种复杂的异质性疾病，PCOS 的具体发病机制目前尚未完全明确。同时PCOS 患者更易合并胰岛素抵抗、肥胖、慢性炎性反应等代谢异常。而肠道菌群可通过与宿主细胞的相互作用以及对营养物质的摄取、转化作用等，参与上述代谢异常的发生、发展。本文通过概述PCOS 与肠道菌群关系的研究进展，为后续PCOS 发病机制研究与临床治疗提供可能方向。

1 PCOS 患者和动物模型肠道菌群的总体改变

Lindheim 等［1］发现，与健康对照女性相比，正常体重的PCOS患者肠道菌群α 多样性显著下降，同时伴有柔膜菌门及拟杆菌门相对丰度的下降。Torres等［2］还发现，PCOS患者肠道中布劳特氏菌属、罗氏菌属、瘤胃球菌属等丰度下降，卟啉单胞菌属、嗜粪拟杆菌等丰度升高。Insenser等［3］则发现，肥胖和非肥胖的PCOS患者肠道中的链型杆菌属、坎氏菌属相对丰度均显著升高。

采用来曲唑诱导产生PCOS 动物模型，Kelley等［4］发现，PCOS 小鼠肠道菌群α 多样性显著下降，同时还伴有拟杆菌门丰度下降及部分厚壁菌门丰度升高。而Guo等［5］则发现，PCOS 大鼠肠道菌群中乳杆菌属、瘤胃球属、梭菌属丰度下降，普氏菌属丰度升高。

2 肠道菌群与PCOS 临床表现的相关性

2．1 肠道菌群与高雄激素血症的相关性 高雄激素血症是PCOS 核心特征之一。过高的雄激素会刺激卵巢基质增生，导致卵泡闭锁及成熟障碍，进而出现排卵障碍，即表现为月经周期紊乱及卵巢多囊表现。Torres等［2］发现，PCOS患者的肠道菌群α 多样性与宿主雄激素水平呈现明显负相关。除外生物多样性，Insenser等［3］还发现，部分菌群，主要是拉乌尔菌属和坎氏菌属丰度与宿主雄激素水平呈正相关。说明肠道菌群和宿主雄激素水平确实存在某种联系。

而在动物实验中，Guo 等［5］将健康对照大鼠的粪便及乳杆菌分别移植至两组PCOS大鼠体内，发现移植后雄激素水平较前下降均超过20%，大鼠的发情周期及卵巢多囊表现也得到显著改善，进一步证实了肠道菌群对宿主雄激素水平的影响。

2．2 肠道菌群与胰岛素抵抗的相关性 50% ～70%的PCOS患者存在胰岛素抵抗，且其发生并不完全依赖于肥胖。胰岛素抵抗是PCOS主要发病机制之一，可增强上游黄体生成素对卵巢的调控作用;加强肾上腺合成雄激素的功能; 还可通过对肝脏的影响，抑制肝脏合成性激素结合球蛋白( SHBG) ，减少血清中雄激素与SHBG的结合，引起游离睾酮水平的升高。

目前，越来越多研究证明肠道菌群和胰岛素抵抗密切相关。Le Chatelier等［6］发现，与肠道菌群基因计数高的人群相比，基因计数低的人群具有更高的胰岛素抵抗水平。Karlsson等［7］则通过检测包括正常糖耐量、糖耐量异常、2 型糖尿病在内的145 位欧洲女性的肠道菌群，发现3 组人群的肠道菌群存在显著差异，且肠拟杆菌等部分菌群丰度与血清胰岛素水平明显相关。此外，Vrieze等［8］将来自瘦供体的肠道菌群移植到合并有代谢综合征的受试者肠道，发现后者的胰岛素敏感性显著改善，进一步验证了肠道菌群对胰岛素敏感性的影响。

而在PCOS 中，Insenser 等［3］对比健康女性，发现PCOS患者的胰岛素抵抗水平更高，且其胰岛素敏感性与肠道奇异菌属和斯氏菌属的丰度呈负相关，提示PCOS 患者胰岛素抵抗程度与肠道菌群存在一定联系。

2．3 肠道菌群与肥胖的相关性 PCOS 患者中肥胖的合并率超过50%。肥胖不仅影响代谢健康，而且是心血管事件、某些肿瘤等的独立危险因素。

研究证实，肠道菌群可通过影响宿主能量获取与储存，从而影响肥胖发生。总体而言，肥胖患者的肠道菌群生物多样性下降，并伴有拟杆菌门/厚壁菌门比值的下降［3，6］。而在饮食干预或代谢性手术后，伴随体重的显著下降，该比值亦显著升高［9-10］。此外，动物实验中，Bäckhed等［11］证实，将肥胖小鼠的粪便移植给无菌小鼠可以促使其肥胖发生。而Ridaura等［12］则证实，移植来源于瘦者的肠道菌群可以显著改善小鼠的肥胖表型。

在PCOS 中，Insenser等［3］对比肥胖和非肥胖患者，发现合并肥胖的PCOS患者肠道菌群β 多样性明显下降，但在非PCOS人群中并未发现上述差异。这或许也提示PCOS患者的肠道菌群与肥胖间存在独特的联系。

2．4 肠道菌群与慢性炎性反应的相关性 慢性炎性反应也是PCOS 的重要特征之一，参与肥胖、胰岛素抵抗等代谢异常的发生。

肠道菌群与宿主慢性炎性反应存在密切联系。Le Chatelier等［6］发现，肠道菌群基因计数低的人群具有更高的白细胞计数和超敏C 反应蛋白水平。Martínez等［13］发现，肠道粪杆菌属和瘤胃球属丰度与宿主超敏C 反应蛋白水平呈负相关，而Schirmer等［14］则发现，肠道罗氏菌属、瘤胃球属丰度均与白细胞介素-6水平呈负相关; 嗜胆菌属等丰度与肿瘤坏死因子-α水平呈负相关。

与体重指数匹配的非PCOS 人群相比，PCOS患者的超敏C 反应蛋白、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、白细胞计数等慢性炎性反应指标均显著升高［15］。且其淋巴细胞计数与肠道柔膜菌门丰度呈显著负相关，提示PCOS患者的慢性炎性反应可能与其肠道菌群存在某些联系［1］。

3 肠道菌群在PCOS 发生中的可能机制

3．1 肠道黏膜屏障损伤在PCOS 发生中的可能作用 肠道黏膜屏障是阻止肠内有害物质及生物进入人体的天然屏障，由黏膜上皮、黏液、分泌性免疫球蛋白、肠道相关淋巴组织、胆盐及肠道菌群等组成。黏膜屏障损伤可引起“漏肠”，使肠道革兰阴性菌来源的脂多糖入血形成内毒素血症，激活免疫反应，引起全身性慢性炎性反应，进一步引起胰岛素受体功能异常，介导胰岛素抵抗的发生。

Lindheim 等［1］发现，PCOS患者黏膜屏障通透性指标( 血清连蛋白、二胺氧化酶) ，以及内毒素血症相关指标( 脂多糖结合球蛋白) 等均显著升高。Zhang等［16］还发现，PCOS患者的血清连蛋白水平升高不仅与胰岛素抵抗程度相关，而且与月经规律程度呈负相关。PCOS患者更为显著的肠道黏膜屏障受损及其与卵巢功能的相关性，均提示肠道菌群可能通过这种方式影响PCOS发病。

3．2 肠道菌群组成改变在PCOS发生中的可能作用既往研究发现，长期高糖、高脂饮食会引起肠道菌群失调，而PCOS患者中该饮食习惯更为常见［17］。换言之，PCOS患者更易出现肠道菌群失调。而肠道菌群失调对于肠道黏膜屏障、宿主代谢和免疫等的影响，大多通过其代谢产物发挥作用。

3．2．1 短链脂肪酸( SCFA) 肠道中的许多微生物具有酵解产生乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐等SCFA的能力。SCFA不仅具有增强结肠黏膜细胞合成黏蛋白，为黏膜上皮提供必需能量，帮助维持屏障功能的作用;也能调节免疫细胞生长、抑制免疫反应; 还能作为肠道神经内分泌调节的信号分子［18］。

PCOS 中丰度下降的罗氏菌属、瘤胃球菌属、布劳特氏菌属、梭菌属均具有上述能力［18］。这些菌属丰度下降，使肠道内SCFA 合成减少，进一步导致肠道黏膜通透性增加和宿主代谢恶化。

3．2．2 氨基酸 氨基酸不仅是蛋白质和多肽的结构基础，也作为生物活性分子在各种信号通路及代谢途径中发挥作用。许多肠道微生物均具有合成包括支链氨基酸( BCAA) 在内的多种氨基酸的能力。BCAA主要指亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，其升高已证实与胰岛素抵抗、糖尿病等多种代谢异常密切相关［19］。

Chang 等［20］发现，PCOS患者BCAA水平升高，且与胰岛素抵抗程度、游离睾酮水平均呈正相关。PCOS大鼠肠道中丰度升高的普氏菌属［5］，也已被证实具有增加循环BCAA水平、加重胰岛素抵抗、恶化糖代谢的作用［21］。肠道菌群对宿主氨基酸代谢的影响可能是其影响PCOS发生的机制之一。

3．2．3 胆汁酸 初级胆汁酸在肝脏合成，而后在肠道微生物的作用下脱羧转化为次级胆汁酸。胆汁酸不仅可以通过磷脂酰肌醇3 激酶/丝氨酸-苏氨酸激酶通路直接改善胰岛素信号，也可与受体结合发挥作用［22］。胆汁酸与受体结合后，可促进肠道内皮细胞合成、分泌成纤维细胞生长因子-19，从而激活线粒体功能，增强胰岛素敏感性［23］。

此前研究发现，PCOS患者血清胆汁酸水平下降［24］。而在妊娠糖尿病人群中，具有PCOS病史的患者成纤维细胞生长因子-19水平亦更低［25］。这或许也是肠道菌群影响PCOS发病的机制之一，但其背后肠道菌群的具体贡献仍需更多研究证实。

3．3 肠-脑轴在PCOS 发生中的可能作用 肠-脑轴是机体调节能量平衡的重要结构，主要由中枢神经系统及调节激素构成，后者包括胃肠道激素、神经肽Y 等。生理状态下，中枢神经系统接收胃肠道在机械、营养素等刺激下产生并通过迷走神经传导的饥饿/饱腹信号，同时也接收胃肠道激素的信号，综合调节食欲。胃肠道激素由肠道内分泌细胞分泌，从功能上包括两大类:一类是促进食欲的激素，即饥饿激素( ghrelin) ;另一类是抑制食欲的激素，包括胆囊收缩素、胰高血糖素样肽、多肽YY 激素等。既往的许多研究均已证实，肠道菌群可以通过对胃肠激素的影响调节食欲，进而调控机体能量平衡。

目前关于PCOS 食欲情况的研究结果并不完全一致。部分研究并未发现PCOS患者和对照组的食欲差异［26］。但Moran等［27］则认为PCOS患者更易出现饥饿感。而在肠道激素水平上，与正常人相比，PCOS患者空腹ghrelin水平在不同研究中具有较大异质性，但餐后ghrelin抑制程度明显受限［26-28］。而空腹胆囊收缩素、胰高血糖素样肽、多肽YY 激素水平在PCOS患者中暂未发现显著差异［26-27］。但也有研究发现其餐后刺激性升高程度受到一定抑制［28］。这都提示PCOS患者中胃肠激素相关食欲调节的改变，也提示肠道菌群可能通过影响肠道激素对食欲的调控，参与PCOS的发生。

4 肠道微生物制剂对PCOS 患者的干预进展

正因为肠道菌群对人体健康的显著影响，近年来越来越多的肠道微生物制剂开始走入临床。很多研究已证实，这些制剂不仅可以减轻胰岛素抵抗，改善脂代谢，还能调节免疫，减轻炎性反应。

一些研究已开始尝试在PCOS 患者中应用这些微生物制剂，但目前得到的结果并不完全一致。在代谢转归上，一项最近的荟萃分析共列入7 项研究，合计471 位受试者，研究持续8 ～12 周。结果发现，干预后PCOS患者的空腹胰岛素、甘油三酯、高密度脂蛋白-胆固醇水平均得到显著改善，但体重、体重指数、空腹血糖、炎性指标、胰岛素抵抗程度等并无显著改变［29］。此外，还有研究观察到干预后患者血清睾酮水平的下降［30］。这些研究均提示肠道微生物制剂对PCOS临床转归具有一定作用，但其具体机制与疗效仍需更多研究支持。

5 展望

以上种种证据显示，PCOS与肠道菌群存在密切联系，肠道菌群可能通过多种机制、途径影响PCOS的发生进展。目前相关研究并不完善，仍值得进一步探索。深入研究或许可以为未来PCOS患者的临床治疗提供新的方向。