缺血修饰清蛋白与糖尿病及其并发症

张亚迪 张晓梅 孙卫华

蚌埠医学院第一附属医院内分泌科 233000

缺血修饰清蛋白( IMA) 是近年发现的一种可作为缺血标志物的蛋白。在急性冠脉综合征( ACS)发作时，因为缺血而被修饰的人血清白蛋白( HSA) ，被称为IMA［1］。研究发现，IMA 在高血糖、糖尿病并发大血管病变及糖尿病微血管病变时均呈升高趋势，并与病变程度密切相关，故定期监测IMA水平可能对糖尿病并发症的早期预防、早期诊断以及治疗有重要意义。本文就IMA 与糖尿病及其并发症的研究进展进行综述。

1 IMA 概述

HSA 在人体内含量丰富，正常人群为35 ～50 g/L，由585 个氨基酸残基组成，相对分子质量为66 500，由肝脏合成，半衰期约为19 d，具有多种生理功能，功能之一就是其NH2末端可与一系列金属离子结合而进行转运［2］。HSA 占人血清总蛋白的一半，参与血浆胶体渗透压的形成［3］。它的主要作用为运输体内一些小分子，如胆固醇、脂肪酸等［4-5］。重要的是，白蛋白是一种重要的无机离子载体，可运载正常生理功能所需的Ca2+、Cu2+、Zn2+等［6］。目前已经确定了白蛋白的4 个有选择性的金属结合位点，即N 末端位点( NTS) 、A 和B 和Cys34。血液循环中的钴主要以Co2+形式存在，而白蛋白是钴的主要转运蛋白［7］。与钴转运有关的结合位点主要是NTS、A 和B［8］。IMA 是1990 年由Bar-Or 等发现的，在ACS 发作时，HSA 的NTS 结合金属离子的能力显著下降，这种因为缺血而被修饰的HSA 被称为IMA［1］。

目前的研究将这一变化定位在HSA 的氨基末端N-天冬氨酸-丙氨酸-组氨酸-赖氨酸序列的变化上。正常情况下，HSA 的N 末端天冬氨酸-丙氨酸-组氨酸-赖氨酸序列为人类特有，是金属元素Co2+、Cu2+、Ni2+的主要结合位点［9］。当组织发生缺血时，局部微环境pH 值下降，致使Cu2+从循环蛋白的金属结合位点释放，还原为Cu+，与氧反应生成超氧自由基，后者在超氧化物歧化酶的作用下歧化为过氧化氢，当有金属离子存在时，过氧化氢可通过Fenton 反应形成羟自由基，HSA 易受羟自由基损害，导致HSA 结构发生改变，与金属离子的结合能力下降，形成IMA［10］。随后的研究发现，IMA 水平不仅在心肌缺血时升高，在其他缺血性疾病中也会升高［11］。据报道，在很多临床条件下，IMA 的血清水平会上升，如心肌缺血［12-13］、卵巢扭转、甲状腺功能减退症、地中海贫血和恶性肿瘤等疾病［14］。

2 IMA 与高血糖

研究表明，与血糖控制良好的患者相比，血糖控制较差患者的IMA 水平更高。IMA 和HbA1c 有显著的相关性。糖尿病患者血浆中的白蛋白分子在慢性缺氧条件下被修饰，主要是由高血糖和氧化应激引起的［15］。与正常人相比，2 型糖尿病患者IMA 和超敏C 反应蛋白水平较高，这可能与高血糖和炎性反应降低了白蛋白结合钴的能力有关，从而导致IMA 水平升高［16］。在2 型糖尿病患者中，IMA 水平显著升高，且与HbA1c 水平呈正相关。也有学者研究表明，在血管并发症发生之前，IMA 水平不会受2 型糖尿病的影响［17］。在病例对照研究中使用IMA 作为缺血性变化的标志，发现IMA 水平升高可能表明这些患者存在潜在亚临床血管疾病［18］。在未合并血管并发症之前，IMA 水平是否受2 型糖尿病的影响，还有待于进一步研究。

3 IMA 与糖尿病大血管并发症

研究表明，糖尿病的宏观血管变化是在出现明显的糖尿病症状之前开始的［19］，主要是以氧化应激和慢性炎性反应的形式出现的［20］。由于血糖控制不良引起的糖尿病并发症有潜在的缺血性病因学，缺血导致内皮系统功能紊乱，内皮细胞及局部组织发生氧化应激反应，致使活性氧产物增多，同时无氧酵解、微环境酸中毒也会加剧内皮细胞损伤［21］。缺血时产生的活性氧在体内修饰白蛋白，或细胞器损伤导致离子泵的破坏，均会致使IMA 形成［22-23］。糖尿病大血管病变主要是指动脉粥样硬化，而动脉粥样硬化不仅仅是一种简单的脂质积累疾病，内皮功能障碍及全身的慢性炎性反应在其中起重要作用［24-25］。糖尿病大血管病变患者体内高IMA 水平主要是由高血糖和氧化应激引起的慢性缺氧状态造成的，IMA 是组织缺血和氧化应激的新标记［26］。故患有大血管并发症的糖尿病患者表现出较高的IMA水平。IMA 可以作为2 型糖尿病血糖控制和血管并发症的标记［27］。

4 IMA 与糖尿病微血管并发症

4．1 IMA 与糖尿病视网膜病变 研究表明，糖尿病患者合并视网膜病变组血清IMA 水平显著高于未合并视网膜病变组，这主要与缺血及氧化应激有关［28］。且IMA 水平在增殖型糖尿病视网膜病变的患者中是最高的［29］，表明IMA 水平随着糖尿病视网膜病变的病程进展而升高，故IMA 水平可能是监测糖尿病视网膜病变发生和发展程度的标记［30-31］。

4．2 IMA 与糖尿病肾病 糖尿病患者高血浆IMA水平与高C 反应蛋白和尿微量白蛋白水平呈正相关［32-33］。血清IMA 水平与糖尿病肾病密切相关，且IMA 指数［IMA 指数= 血清白蛋白( g/dl) ×23 +IMA( U/ml) －100］有效消除个体蛋白的差异，诊断的敏感性远超过IMA，更适用于糖尿病肾病发生、发展的临床诊断［34］。IMA 指数与患者24 h 尿微量白蛋白呈正相关，能够有效地反映糖尿病肾损伤程度［35］。对早期糖尿病肾病、无肾病和健康组的研究发现，IMA 与尿白蛋白肌酐比呈正相关，血清IMA是一种新的生物标记，用于评估糖尿病的疾病进展，甚至在微量白蛋白尿之前，即可用于早期糖尿病肾病的检测［36］。也有研究发现，尿IMA 水平和与糖尿病肾病相关的尿微量白蛋白没有关系。这可能与IMA 的尿排泄机制有关［32］。

4．3 IMA 与糖尿病周围神经病变和糖尿病足 糖尿病周围神经病变是一种晚期微血管并发症，在2 型糖尿病中有近50%的患者出现糖尿病周围神经病变。糖尿病周围神经病变具有不可逆转的神经结构和功能变化，其原因是脱髓鞘、轴突萎缩和再生潜力减退，临床上表现为对称慢性疼痛、感觉异常和感

觉丧失。通常认为DPN 是慢性高糖血症引起的内皮功能障碍的结果，导致了缺血和神经缺氧。有研究表明，糖尿病合并周围神经病变组血清IMA 浓度高于未合并周围神经病变组［37］。与单纯糖尿病组相比，糖尿病足组IMA 值更高。且与截肢前的情况相比，截肢后的IMA 水平下降［38］。IMA 水平并没有随着糖尿病足患者的高压氧治疗而改变。故认为IMA 水平不会因为在高压氧治疗过程中产生游离氧自由基而减少［39］。

5 总结

研究表明，IMA 可以作为血糖控制的指标，同时也是外围动脉疾病的标志。IMA 水平可能是监测糖尿病视网膜病变及糖尿病肾病发生和发展程度的有用标记，且IMA 指数能够有效地反映糖尿病肾损伤程度。故定期检测IMA 水平对于糖尿病血管并发症的早期诊断及早期治疗可能有重要帮助。但在研究糖尿病与高血糖的关系时，研究结果可能会受潜在的亚临床血管病变影响，需要严格的筛查血管病变，故IMA 对单纯高血糖的糖尿病患者的影响还需深入研究，同时需要更多的样本来说明问题。还有IMA 对低温贮藏很敏感，其水平可能在冷冻后增加［40］，这可能会影响实验结果。