生 存 素 在 膀 胱 癌 中 的 研 究 进 展▲

陈 美 张淑芳

(中南大学湘雅医学院附属海口医院中心实验室，海南省海口市 570208，电子邮箱：179011006@csu.edu.cn)

膀胱癌是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤，其在我国的发病率逐年增高，具有明显的性别差异[1]。2017年，美国膀胱癌新发病例约79 030例，膀胱癌死亡病例约16 870例，发病率在男性癌症中居第三位[2]。膀胱癌的术后高复发率和耐药性是影响患者预后的重要因素[3]， 寻找可靠的生物标记物用于膀胱癌早期诊断，对于膀胱癌的治疗和降低复发率十分重要。生存素是一种细胞凋亡抑制因子，能够抑制细胞凋亡并诱导细胞增殖，调节细胞周期，支持肿瘤细胞的血管生成，有利于癌症干细胞存活[4]。目前的研究显示生存素在多种肿瘤中呈高表达水平。本文就生存素在膀胱癌诊断、治疗、预后及复发中的研究进展进行综述。

1 生存素概述

生存素是由基因BIRC5编码的相对较小的16.4 kDa蛋白质，含有单一的杆状病毒IAP重复序列，缺少羧基末端RING指[5]，其有5种不同的剪接异构体：野生型生存素、生存素-2B、生存素-3B、生存素-DEx3和生存素-2a，其中野生型生存素是生存素的主要异构体[6]。生存素-3B的异位表达可以逃避免疫监视从而增强致瘤活性，当其表达被抑制时，通过化学疗法可以彻底根除肿瘤[7]。生存素的5种剪接异构体有不同的作用，存在复杂的调节平衡，其在肿瘤发生和免疫逃避中的具体作用尚未完全被阐明。生存素在成人正常组织中几乎不表达，但在多种肿瘤中呈高表达，能够抑制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞增殖，诱导血管生成，从而增加肿瘤的侵袭能力[8]。

2 生存素在膀胱癌中的表达

生存素在膀胱癌组织中的表达水平高于癌旁组织[9-11]，随着肿瘤分级和分期的增加，其表达水平也相应增加[12-14]。 Chen等[15]研究表明，肌层浸润性膀胱癌生存素高表达发生率高于非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)，低分化肿瘤中生存素高表达发生率高于中分化肿瘤，提示生存素表达与肿瘤分期和分级密切相关。Wang等[16]研究了138例膀胱癌患者的肿瘤标本，结果发现生存素在NMIBC和pT1期肿瘤中均呈高表达。目前检测生存素在膀胱癌中表达的方法主要有酶联免疫吸附法、免疫组织化学法、逆转录-聚合酶链式反应和化学发光免疫分析法等。

3 生存素与膀胱癌的诊断

膀胱镜检查结合尿细胞学检查是目前临床上诊断膀胱癌的金标准，但是膀胱镜检查具有侵入性且价格昂贵，对于高分级肿瘤的诊断准确度较低，而尿细胞学检查诊断低分级肿瘤的敏感性较低，且存在个体差异[17]。Schmidt等[18]研究发现,膀胱癌尿细胞学检查的特异性为98.7%，灵敏性为81.1%，但是对于低分级的膀胱癌患者仅有50%的敏感性。Srivastava等[19]研究表明，与尿细胞学检查相比，尿生存素检查在低分级膀胱癌患者中具有更好的敏感性，而两者对于高分级膀胱癌患者的诊断敏感性几乎相同。 Al-Maghrebi等[20]对膀胱移行细胞癌患者的尿液样品中的生存素mRNA表达情况进行逆转录实时PCR检测，以膀胱镜病理检查为金标准，结果发现生存素mRNA表达的灵敏度为87.5%，其诊断敏感性优于尿细胞学检查。还有研究发现，尿生存素mRNA检查诊断膀胱癌比尿生存素蛋白质检查具有更高的准确性，但采用酶联免疫吸附测定法对尿生存素进行测定，其诊断膀胱癌的灵敏度只有35%[21]。因此，生存素检测的敏感性和特异性还需进一步提高，或与其他检测方法和生物标志物联合对膀胱癌进行早期诊断。

4 生存素与膀胱癌的治疗

生存素在恶性肿瘤和正常组织中的选择性表达，及其在细胞凋亡和血管生成调节中的独特作用，使其成为膀胱癌的优良治疗靶标[4，22]。目前生存素用于膀胱癌靶向治疗主要有免疫治疗和基因治疗。

4.1 免疫治疗 人类白细胞抗原A24限制性抗原肽Survivin-2B80-88，是由CD8+细胞毒性T淋巴细胞识别的凋亡蛋白家族抑制剂的一员。Tanaka等[23]研究表明，Survivin-2B80-88肽疫苗可以用于治疗转移性尿路上皮癌。然而Makboul等[24]研究发现，生存素高表达与膀胱鳞状细胞癌的主要临床病理学特征及复发无关，因而不确定Survivin-2B80-88肽疫苗是否也可用于膀胱鳞状细胞癌。因此，还需要更多的研究来证明Survivin-2B80-88肽疫苗是否可以用于所有膀胱癌类型的治疗。

4.2 基因治疗 Seo等[25]构建了一种具有肿瘤特异性的腺病毒，其在生存素表达的细胞中具有活性，可以靶向选择生存素启动子，生存素基因启动子在膀胱癌细胞中具有高度活性，因此该腺病毒可靶向作用于膀胱癌细胞，而不损害正常细胞。Salzano等[26]使用聚合物胶束将紫杉醇和生存素小干扰RNA共同递送到卵巢癌和乳腺癌细胞，发现其能够逆转侵袭性癌细胞系中的药物抗性。靶向生存素的小干扰RNA可以克服化疗药物在膀胱癌治疗中的耐药性。基因治疗为膀胱癌的治疗提供了一个可行的思路，但仍需进一步研究。

5 生存素与膀胱癌的预后

膀胱癌的发生和发展是一个多阶段、多因素、多基因的协同事件，膀胱癌中最常见的类型为NMIBC，判断其预后主要是根据临床病理学参数，如肿瘤分级和分期，但这些参数对膀胱癌预后的判别能力较差。Breyer等[27]对233例pTa期尿路上皮膀胱癌标本进行免疫组织化学染色检测，结果发现生存素的高表达与pTa期膀胱癌患者的无进展生存期有关，且生存素过表达是pTa期膀胱癌进展的良好预测因子。研究发现[28-29]，膀胱癌组织中生存素表达阳性可以降低患者的无病生存率和癌症特异性生存率，生存素表达阳性的患者预后较差。Krafft等[30]研究发现，生存素与膀胱癌患者总生存期和无进展存活率相关，是膀胱癌患者总生存期短和无进展存活率低的独立预测因子。

6 生存素与膀胱癌的复发

膀胱癌术后复发率高，肿瘤复发后转移和恶化的可能性增加，导致治疗效果和预后较差。因此，寻找有效评估复发风险的指标在膀胱癌的治疗中至关重要。

Sun等[10]对78例膀胱移行细胞癌患者进行研究，结果显示生存素表达阳性的患者复发率明显高于生存素表达阴性患者。生存素表达阳性预测复发的灵敏度为87.5%，特异度为47.8%，提示生存素的过度表达预示着膀胱移行细胞癌复发的高风险。有研究发现[16]，Livin蛋白、生存素和Caspase-3蛋白在NMIBC中呈高表达，并且这3种蛋白的共表达与肿瘤复发显著相关。Xi等[31]研究表明，在NMIBC术后复发患者中生存素和Livin蛋白的阳性表达率分别为98.3%和91.7%，NMIBC患者术后复发与生存素及Livin蛋白的高表达相关，生存素和Livin蛋白高表达的患者具有较短的无复发生存期。生存素表达阳性预示膀胱癌患者有较高的复发风险[32]，因此，生存素可用于监测膀胱癌术后复发，以便及时采取治疗措施。

7 问题和展望

生存素是细胞凋亡抑制剂家族的最小成员，能够抑制肿瘤细胞凋亡，调节细胞周期，促进血管生成，具有肿瘤特异性，与肿瘤细胞的分化增殖及浸润转移密切相关。生存素在膀胱癌的诊断、治疗、预后和复发中具有重要意义，但是目前检测生存素的技术方法还未统一，不同方法检测的敏感性与特异性差异较大，故需与其他检测方法和生物标志物一起联合应用。生存素靶向治疗有望改善膀胱癌患者的耐药性，降低死亡率，提高生存质量。随着对尿生存素与膀胱癌关系的深入研究，以及尿液检查的无创性和简便性，生存素或可为广大膀胱癌患者的治疗提供新思路。