参麦注射液联合尼莫地平治疗外伤性蛛网膜下腔出血伴脑血管痉挛的效果观察

应盈 徐象威 叶汝勇

外伤性蛛网膜下腔出血（traumatic subarachnoid hemorrhage,tSAH）是脑外伤后最重要的病理生理改变之一。脑血管痉挛（cerebral vasospasm,CVS）是tSAH最重要的并发症，发生率高达30%～90%，常引起严重的局部脑组织缺血或迟发性缺血性脑损害，是患者致死、致残的重要危险因素[1]。CVS的发生可能与血管的机械性刺激、钙离子内流、血管活性物质的产生等有关[2]。尼莫地平是目前具有临床指南及循证医学支持治疗CVS的有效药物，但其没有明显的脑保护作用，且可能会引起再出血、低血压等不良反应，会影响tSAH患者的预后[3]。研究发现，参麦注射液具有减轻细胞缺血损伤、增加细胞耐缺氧及抗血小板凝聚作用，可减轻脑损伤[4]，有望成为防治CVS的有效药物。基于此，本研究以单用尼莫地平为对照，观察参麦注射液联用尼莫地平对tSAH伴CVS患者的临床疗效，及其对患者相关血管内皮因子、认知功能、不良反应的影响，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2015年6月至2017年6月本院收治的颅脑外伤所致的tSAH伴CVS患者50例。纳入标准：（1）年龄 18～80岁；（2）颅脑外伤，且头颅 CT 检查提示tSAH，伤后6h内入院患者；（3）入院时Hunt-Hess分级Ⅰ～Ⅳ级，格拉斯哥昏迷评分（GCS）≥5分；（4）48h 后经颅多普勒超声（TCD）检查显示大脑中动脉血流速度峰值＞200cm/s和(或)平均血流速度（MFV）＞120cm/s，诊断为 CVS[5]。排除标准：（1）枪伤及开放性颅脑损伤；（2）合并严重弥漫性轴索损伤、严重肝肾功能不全者；（3）入院后 48h内死亡；（4）其他原因所致蛛网膜下腔出血。其中25例患者在常规治疗的基础上单用尼莫地平治疗，为对照组；另25例患者在常规治疗的基础上采取参麦注射液联合尼莫地平治疗，为研究组。两组患者性别、年龄、BIM、Hunt-Hess分级等一般资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法 对照组患者入院后给予脱水降颅内压、止血、促醒、营养神经、预防应激性溃疡、预防感染、镇静等常规治疗，并加用尼莫地平注射液（北京拜耳保健有限公司，规格 50ml：10mg，批号：BXG2GD1、BXG3L11）持续静脉泵入，依据药品说明书（剂量依据体重而定，体重≤70kg者，初始剂量为0.5ml/h，如无颅内压急剧升高、低血压等不良反应，2h后改为1ml/h；体重＞70kg者，初始剂量为1ml/h，如耐受良好，2h后改为2ml/h，每天静脉给药剂量24～48mg）持续给药5～14d，后改用尼莫地平片（宁波大红鹰药业股份有限公司，规格20mg，批号：130843、120844）60mg/次，口服 1 次/4h，至少用药14d。研究组患者在对照组的治疗基础上加用参麦注射液（正大青春宝药业有限公司，规格50ml，批号：1406287、1406098）50ml静脉滴注，1 次/d，至少用药 14d。

1.3 观察指标 观察并比较两组患者给药后1、3、5、7、14d的大脑中动脉MFV、GCS评分、血清一氧化氮（NO）与内皮素-1（ET-1）水平，同时比较两组患者治疗前、治疗14d后蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分，以及疗效与不良反应发生情况。

1.3.1 大脑中动脉MFV监测 患者取平卧位进行TCD检查，用2MHz探头置于双侧颞窗，探测双侧大脑中动脉，取样深度为50～60mm。MFV指平均了所有在整个心动周期内出现的速度信号的结果，并由计算机自动测量计算得出。也可由（Vs）与（Vm）得出，MFV=（收缩期血流速度+2×舒张期血流速度）/3。

1.3.2 GCS评分[6]包括睁眼反应、语言反应和肢体运动3方面，每方面1～5分，总分即为GCS评分。最高分为15分，表示意识清楚；12～14分为轻度意识障碍；9～11分为中度意识障碍；8分以下为昏迷；分数越低则意识障碍越重。

1.3.3 血清NO、ET-1水平检测 患者空腹抽静脉血3ml，以3 000r/min离心10min，分离血清和血浆，取血清采用放射免疫法、高效液相色谱法检测ET-1、NO水平。

1.3.4 MoCA评估[7]使用MoCA进行认知功能评估，包括注意与集中、执行功能、记忆、语言、视结构技能、抽象思维、计算和定向力等8个认知领域的11个检查项目。总分30分，分数越高，认知功能越好。

1.3.5 疗效评价 参照《CVS防治神经外科专家共识》进行疗效评价。显效：治疗后，患者症状与体征消失，MCA血流速度下降超过20%，患者恢复较好，未留后遗症。有效：治疗后，患者症状基本消失，MCA血流速度下降超过10%，患者恢复良好，肌力明显提高，生活能够自理。无效：治疗后，患者症状体征均无改善，MCA血流速度下降在10%以下。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.3.6 不良反应发生情况 观察两组患者治疗开始4周内不良反应发生情况，如肝功能异常、再出血、低血压、恶心、呕吐等症状。

1.4 统计学处理 应用SPSS 17.0统计软件；计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者给药后1、3、5、7、14d的大脑中动脉MFV比较 见表2。

表2 两组患者给药后1、3、5、7、14d的大脑中动脉MFV比较（cm/s）

由表2可见，两组患者在给药后1～5d的大脑中动脉MFV均持续升高，在治疗后5d左右最高，在治疗后7d开始下降。两组患者给药后1、3d的大脑中动脉MFV比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），研究组患者给药后5、7、14d的大脑中动脉MFV均明显低于对照组（均P＜0.05）。

2.2 两组患者给药后 1、3、5、7、14d 的 GCS评分比较见表3。

表3 两组患者给药后1、3、5、7、14d的GCS评分比较（分）

由表3可见，两组患者给药后1d的GCS评分均接近于昏迷，经过治疗，GCS评分持续升高，患者意识逐渐清晰。两组患者给药后1、3、5d的GCS评分比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），研究组患者给药后7、14d的GCS评分均明显高于对照组（均P＜0.05）。

2.3 两组患者给药后 1、3、5、7、14d 的血清 NO、ET-1水平比较 见表4。

表4 两组患者给药后1、3、5、7、14d的血清NO、ET-1水平比较

由表4可见，两组患者给药后1、3、5d的血清NO水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），研究组患者给药后7、14d的血清NO水平明显高于对照组（均P＜0.05）。两组患者给药后 1、3、5、7、14d 的 ET-1 水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.4 两组患者治疗前、治疗后MoCA评分比较 见表5。

表5 两组患者治疗前、治疗后MoCA评分比较（分）

由表5可见，两组患者治疗前、治疗后MoCA评分比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后两组患者MoCA评分均高于治疗前（均P＜0.05）。

2.5 两组患者疗效比较 见表6。

表6 两组患者疗效比较[例（%）]

由表6可见，经过14d治疗后，研究组患者治疗总有效率高于对照组（P＜0.05）。

2.6 两组患者不良反应发生情况比较 见表7。

表7 两组患者不良反应发生情况比较[例（%）]

由表7可见，两组患者治疗期间肝功能异常、再出血、低血压及恶心、呕吐等不良反应发生率比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

3 讨论

tSAH后CVS分为早发性CVS和迟发性CVS，后者在临床上更为常见。根据其发病机制和病理进程，针对CVS的防治主要包括：阻断血管痉挛致病因素，逆转已经发生的CVS，以及防治动脉狭窄引起的脑缺血3个关键环节。目前国内外抗CVS药物以尼莫地平为主，其它药物如法舒地尔、他汀类药物、内皮素受体拮抗剂抑制剂、促进NO合成的药物均尚未广泛推广应用，且临床应用方向也各有侧重。

为进一步提高tSAH伴CVS的疗效，有学者认为诱导性高血压可安全、有效地提高患者的脑血流量和脑组织血氧饱和度，且使用增加心排量的药物来诱导提高血压可能会带来更好的效果[8]。参麦注射液源于《千金要方》之生脉散，主要成份为红参、麦冬，可加速ATP的合成，降低毛细血管通透性，减少钙离子的释放，增强心收缩力，增加心输出量及冠状动脉血流量，稳定和升高血压，使缺血组织的血液供应得到保证[9]。现代药理研究表明，参麦注射液通过抗凋亡作用减轻神经细胞缺血损伤，增加细胞耐缺氧能力，促进神经功能的恢复，有效地防治大脑缺血后再灌注损伤；且通过抗血小板凝聚作用，改善微循环，从而达到减轻脑损伤的作用。

tSAH后的CVS一般出现在第3～4天，约在第7～10天出现痉挛高峰期，第12～14天CVS逐渐缓解，这一现象主要是毗邻最初的血管出血，也可以是所有的大脑区域多病灶的出血而引起的血管刺激性痉挛[10]。持续的大脑中动脉MFV监测有效帮助识别CVS发作及进展情况。本研究结果显示，两组患者在用药后1～5d内大脑中动脉MFV持续升高，在用药后7d出现下降，提示两组方法均可有效地防治CVS的发生，该结果与之前研究报道相符[11-12]。研究组患者大脑中动脉MFV在痉挛高发期（5～7d）明显低于对照组，这说明参麦注射液可以通过保障脑组织有效的血流量，在血流动力学上更快地改善脑血管痉挛程度，减轻脑损伤。且研究组患者治疗总有效率也明显高于对照组，这与施立海等[13]与赵群等[14]的研究结果相似。

同时，本研究对两组患者均进行持续性GCS评分，入院时两组患者评分均接近8分，有研究发现，对于重度的颅脑外伤且GCS评分≤8分的患者，其病死率高达35%～45%[15]。而给予治疗后患者意识恢复，在14d时患者意识基本处于清醒水平，且研究组患者GCS评分均明显的高于对照组，这说明参麦注射液具有促进脑神经细胞功能恢复的作用，可为患者创造更好的预后条件。

血管活性物质ET-1通过与内皮素受体结合发挥缩血管作用，另一种血管活性物质NO则在体内发挥扩张血管的作用，两者共同调节体内血管的收缩与舒张[16]。颅脑外伤后的患者，其NO水平降低，而ET-1水平升高，ET-1/NO稳态失衡从而引起血管收缩与舒张异常，导致CVS发生。本研究结果发现，患者给药后前3d血清NO水平下降，ET-1水平升高，ET-1/NO系统趋向于血管收缩，而在痉挛高发期5～7d时，患者经过相应治疗，NO水平上升，ET-1水平下降，ET-1/NO系统逐渐趋向于稳态，致使血管痉挛不易发生。同时，本研究发现加入参麦注射液治疗后ET-1/NO系统稳态恢复效果更好，这与屠传建等[17]研究结果相符。分析原因可能是参麦注射液的有效成分是人参皂甙、麦冬皂甙、麦冬黄酮等活性成分，具有促进内皮细胞释放血管舒张因子NO、扩张血管及增加血流、保护氧自由基等作用[18]，而NO的释放、氧自由基的保护具有抑制ET-1生成的作用。

tSAH伴CVS也可引起血管性的认知功能障碍，有报道称tSAH患者多存在7%～60%的认知功能损伤，而短时间内恢复将不会引起认知功能障碍[19]。因此，早期诊断认知功能状态，且及早药物治疗可防止轻度认知功能损害进展到血管性痴呆，减少患者痛苦，提高生活质量。本研究发现，两组患者治疗前MoCA评分处于较低水平，经过治疗后MoCA评分得到改善。这提示尼莫地平作为钙离子通道阻滞剂代表药物可抑制钙离子超载，扩张脑血管，增加脑血流量，预防血管痉挛，且在脑血管周围更容易发挥作用，为脑功能的恢复提供条件。而联用参麦注射液后MoCA评分恢复更好，分析可能原因：参麦注射液具有抗凋亡作用，可减轻神经细胞缺血损伤，增加细胞耐缺氧能力，挽救继发性缺血损伤的神经细胞来促进神经功能的恢复，且通过抗血小板凝聚作用，改变血液流变学特征，清除氧自由基，促使脑氧供需处于平衡的状态，进而改善或消除认知功能障碍的症状，保护脑功能，延长细胞寿命。

尼莫地平在各大指南中均是防治tSAH伴CVS的一线药物，但其存在较多的不良反应，主要为低血压，其发生率大概为13%。本研究对照组发生率为20.0%，而联用参麦注射液后，发生率则为4.0%。这说明参麦注射液具有诱发机体释放肾上腺皮质激素，升高血压作用，这可以对抗因使用尼莫地平引起的低血压作用，从而降低临床中由于尼莫地平可能造成动脉血压降低而导致的脑血管灌注下降引发的危害，保证循环系统动脉压力的稳定平衡。

综上所述，参麦注射液在防治tSAH伴CVS上的合理使用是国家传统医药在临床诊疗过程中的又一有效方法。但本研究样本量较少，研究观察时间短，且未对患者预后进行回访，还需在今后的研究中继续探讨两药联合治疗方案的远期疗效，为参麦注射液联用尼莫地平对tSAH伴CVS的临床治疗提供新的实践依据。