母亲自身免疫病与子代孤独症患病风险关系的研究进展

王若兰 周浩 周密 综述 崔玉霞△审校

(1.遵义医学院，贵州 遵义 563003；2.贵州省人民医院儿内科，贵州 贵阳 550002)

孤独症谱系障碍(autism spectrum disorders，ASD)是一种主要以社交障碍、刻板印象行为和狭隘兴趣为特征的先天性神经发育障碍疾病[1-3]。该病患病率呈逐年上升趋势，目前最新研究表明孤独症的患病率约为1/44,且该病患病率、致残率高，已成为世界重大公共卫生问题[4]。其具体病因尚未完全明确，有研究发现母亲患自身免疫性疾病后，一些细胞因子和自身抗体可能通过垂直传播或加重缺氧性脑病，进而引起其子代患孤独症的风险大大增加。

1 母亲患糖尿病与子代孤独症患病风险关系

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是由遗传和环境因素的复合病因引起的临床综合征。临床上可分为Ⅰ型糖尿病(type Ⅰ diabetes mellitus，T1DM)、Ⅱ型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)及妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus， GDM)。尤其绝大多数T1DM均为自身免疫性疾病。根据2013年国际糖尿病联合会显示，全世界多达15%的孕妇患糖尿病，且患病率仍在不断上升。而有文献证实产妇糖尿病与后代神经发育不良结局的风险增加有关[5-6]。亦有研究表示母亲患糖尿病与子代患ASD的风险显著相关[7-8]。笔者通过检索，共发现3篇文献阐述了母体患糖尿病与其子代孤独症患病风险之间的关系。前两篇文献表明在妊娠26周后存在GDM的孕妇，其子代早产儿患ASD的风险会增加，故可能需要对此类母亲的子代进行ASD早期筛查。且母亲糖尿病的严重程度和暴露时间(早期和晚期)可能与其子代患ASD的风险也有关，筛查GDM和控制妊娠期血糖水平可能对降低子代ASD的风险也很重要[9]。而第三篇文献是一篇系统回顾，作者在178篇可能相关的文章中，最终纳入12篇文献，其中包括3篇队列研究和9篇病例对照研究，最终表明孕母患糖尿病，其子代患孤独症的风险会显著增加[8]。

目前母亲患糖尿病可增加子代ASD患病风险的分析，具体机制不明。查阅文献后总结可能与以下几点学说有关：(1)孕妇高血糖会导致胎儿缺氧，进而可能会损害神经发育，从而增加其子代患ASD的风险[10-11]。(2)一些研究报告氧化应激与儿童ASD患病率之间存在正相关关系[12]，而孕妇高血糖与自由基产生增加和抗氧化防御系统受损有关，这将导致脐带血和胎盘组织中的氧化应激[13]；(3)GDM通常伴随的过度肥胖是慢性炎症的诱因，而且孤独症的发生具有明显的遗传易患性。有研究推测胰岛素信号可能通过激活神经元中的PI3K/Tor通路来促进遗传易感个体孤独症的发展[14]。(4)母体自身免疫改变可能通过创造不利的宫内环境或通过免疫球蛋白G改变后代早期发育的自身免疫，进而来影响子代大脑发育[15]。(5)高血糖引起的表观遗传修饰也可能与ASD的发病机制有关[16]。

2 母亲患系统性红斑狼疮与子代孤独症患病风险关系

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种具有异质性表现的全身自身免疫性疾病，其发病机制主要集中于致病性自身抗体、致病性免疫复合物及T细胞和NK细胞功能失调。有文献报道与一般人群中的儿童相比，SLE妇女所生子女患ASD的风险增加了两倍多[17]。Yousef YF等对24项队列研究和4项病例对照研究进行了系统研究，结果表明子代孤独症谱系障碍(ASD)风险增加了2倍，语言障碍风险增加了2～3倍[18]。而有研究表明全球SLE患者，其后代神经发育障碍的患病率似乎比普通人群高出1.25～3倍。埃及的一项病例对照研究证实了这一趋势：80名自闭症儿童中有2.5%的母亲患有系统性红斑狼疮[19]。Vinet E等研究结论显示SLE妇女所生的孩子更多地被诊断为ASD，大约患病率为1.4%[95%可信区间(95%CI)0.8～2.5][17]。而最近有实验数据表明，在子宫内接触母体抗体和细胞因子是ASD的重要危险因素[20]。Vinet E等认为这种关联性可能与以下机制有关：(1)SLE妇女表现出高水平的自身抗体(如抗NMDAR抗体)和细胞因子(如IL-6)，这些在动物模型中已被证明可以改变胎儿的大脑发育并诱发后代的行为异常[21]；(2)SLE患者和ASD患者对C4b零等位基因有共同的遗传倾向，这可能减弱胎儿对宫内环境的免疫反应[22]。

3 母亲患类风湿性关节炎与子代孤独症患病风险关系

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是最常见的自身免疫性风湿性疾病，它是以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性自身免疫性疾病。RA主要发生在妇女身上，育龄妇女(即15～45岁)的患病率约为0.5%～1%[23]。但其确切的病因和发病机制尚不明。而MHC-Ⅱ抗原、各种炎症介质、细胞因子、趋化因子在RA发病过程中的作用是目前研究最多的，主要为环境因素、遗传易感性、免疫紊乱等综合作用的结果。有研究表明，患有自闭症的子代其母亲的自身免疫性疾病(包括RA)显著增加8倍，而母亲患类风湿关节炎，其子代有ASD的可能性几乎是未患RA的妇女的两倍[24]。患有RA的妇女所生的孩子有可能在子宫内暴露于母体自身抗体、细胞因子、药物以及产科并发症等不利环境中。

孕期RA增加子代孤独症患病风险的具体机制不明，目前所研究的相关机制主要有以下几点：(1)环境因素。在子宫内暴露于母体抗体和细胞因子可能是ASDs的一个重要危险因素。而RA妇女表现出高水平的自身抗体(如抗胎脑抗体)和细胞因子(如IL-6和IL-17)，这些在动物模型中已被证明可以改变胎儿大脑发育，并诱发后代行为异常。而患有自闭症的子代母亲携带抗胎儿脑抗体的可能性是正常育龄妇女的4倍[25]，所以其子代大脑发育、行为异常的几率自然增加，合并孤独症的概率也相应提升；(2)免疫紊乱方面。目前发现孤独症患儿中也存在免疫功能异常现象。有研究表明，73.3%的ASD患儿中存在调节T淋巴细胞水平异常[26]。而类风湿关节炎的T细胞调节异常使细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等增多，进而促使滑膜处于慢性炎症状态。其中IL-6是RA的重要促炎细胞因子，与自身抗体的产生密切相关[27]；(3)遗传易感性。RA和ASD患者具有共同的HLA-DRB1*04等位基因，这是遗传易感因子与RA之间最紧密的联系，这种等位基因可能存在于60%的RA患者中。HLA-DRB 1*04可能由于母亲的遗传传递在子宫内增加了发生ASD发病的母源免疫成分的可能性[28]。

4 母亲患自身免疫性甲状腺炎与子代孤独症患病风险关系

自身免疫性甲状腺炎是最常见的自身免疫甲状腺病，其特征是血清中存在针对甲状腺的自身抗体，甲状腺存在浸润的淋巴细胞。其病因主要为浸润的淋巴细胞有T细胞和B细胞，表达Fas-L，而Fas与Fas-L结合导致甲状腺细胞凋亡。此外，甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)和甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody， TgAb)都具有固定补体和细胞毒作用，也参与甲状腺细胞的损伤。Chen S等认为妊娠期发生的自身免疫性疾病和母体甲状腺疾病与子代ASD风险之间有统计学意义(OR值分别为1.30和1.29)。母体自身免疫性疾病可能是ASD的独立危险因素[29]。而Fetene D等与Brown A等研究认为TPOAb作为连续变量与孤独症发生的概率也有显著关系(OR=1.09，95%CI=1.01～1.17，P=0.02)[30-31]。

有研究表明母系的自身免疫性甲状腺炎与子代退变性孤独症显著相关[26]。母系的自身免疫性甲状腺炎与子代孤独症患病的主要机制与TPOAb有关。甲状腺过氧化物酶(TPO)是甲状腺细胞顶端质膜糖蛋白(TPO)的抗原表位，在易感个体中可诱导自身免疫性甲状腺炎(包括桥本甲状腺炎)形成甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)。孕晚期TPO-Ab水平增加的母亲的子女的言语、知觉、认知和运动能力也有所下降[32]。Alan S.Brown的文章结论是孕妇血清TPOAb阳性(定义为>156 IU/mL)与儿童孤独症有关。这个项目是基于芬兰产前自闭症研究的一个嵌套病例控制设计，是一个全国性的出生队列，其前瞻性地从芬兰几乎所有怀孕人口中提取了孕妇血清样本。妊娠期携带TPOAb的母亲的后代患孤独症的几率增加了近80%(OR=1.78，95%CI=1.16～2.75，P=0.009)[31]。此外人类白细胞抗原(HLA)基因系统的变异与自身免疫性疾病(包括自身免疫性甲状腺疾病)和孤独症也有关[33]。

5 其 他

此外，母亲患溃疡性结肠炎、干燥综合征、抗磷脂抗体综合征、风湿热等自身免疫性疾病，其子代患ASD的几率也会增加[34-36]。

6 结语与展望

综上所述，母亲患自身免疫性疾病，可增加其子代孤独症的患病风险，尤其集中于糖尿病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、甲状腺相关疾病等4种常见自身免疫病。而其机制主要表现在免疫、神经、炎症及基因特异性等方面。因此，妊娠期自身免疫性疾病的母亲，其子代应尽早的进行孤独症筛查，以便早期发现、早期诊断并给予早期治疗；此外，应进行更多的机制方面的探讨，以期为孤独症的诊疗提供新的策略和方向。