鼻咽癌放射治疗联合化学治疗所致口腔黏膜炎的防治

卫彬彬 肖苗 孙哲 衣玉丽

1.南昌大学护理学院 南昌 330006；

2.南昌大学第一附属医院肿瘤科 南昌 330006

鼻咽癌起源于鼻咽部上皮细胞，是头颈部最常见的恶性肿瘤。由于发生的解剖部位特殊且对放射治疗的敏感性高，临床治疗鼻咽癌首选放射疗法，对于进展期患者则辅以化学治疗。患者经治疗后疾病控制良好，但各种急性、慢性毒性反应仍不可避免。放射治疗联合或不联合化学治疗后发生的口腔黏膜炎，是鼻咽癌患者放射治疗及化学治疗急性期（≤3个月）最常见的不良反应之一[1]，典型临床表现为口腔和咽部的红斑、水肿、溃疡、假膜形成，由此导致患者口腔疼痛、吞咽困难、经口进食减少和继发性感染等，是患者放射治疗最主要的剂量限制因素，当进展至重度（Ⅲ、Ⅳ级）时常使放射治疗中断，因此该并发症常降低鼻咽癌患者生活质量甚至危及生命[2]。

目前对口腔黏膜炎的临床表现最常用的评估工具为世界卫生组织（World Health Organization）的量表，其认为轻度口腔黏膜炎（包括0、Ⅰ、Ⅱ级），此期患者口腔黏膜受到侵蚀，但仍能保持正常饮食；重度口腔黏膜炎（Ⅲ、Ⅳ级），此期患者需要改变饮食习惯甚至不能经口进食。此外，常用的还有美国放射肿瘤学协作组（Radiation Therapy Oncology Group）急性放射损伤分级标准、美国国立癌症研究院通用毒性标准（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria）等。各评估准则侧重点不一，均有其优缺点，正确评估口腔、及早发现是临床干预最重要的一方面[3-4]。目前，国内外对鼻咽癌患者放射治疗联合化学治疗继发性口腔黏膜炎的病因、用药方面研究较多，但临床仍缺乏有效防护和管理措施[2,5]。现就以下几个方面对其进行综述，以期为临床工作提供参考。

1 口腔黏膜炎的现状、发生机制及病因

连续放射治疗过程中，头颈部癌症患者口腔黏膜炎的发生率高达90%，其中Ⅲ、Ⅳ级口腔黏膜炎占25%～45%[3-4]，通常在放射治疗2周后（即放射治疗累积剂量达30 Gy时）发生，且放射治疗结束后至少2周内仍处于高发时期[6]。中晚期鼻咽癌患者接受放射治疗联合化学治疗后，在放射线损伤黏膜内皮的基础上，黏膜细胞萎缩，胶原破坏，中性粒细胞减少，机体抵抗力下降，更增加了口腔黏膜炎的发生率、严重程度和持续时间，其发生率甚至达100%[4,7]。

鼻咽癌放射治疗联合化学治疗所致口腔黏膜炎的发生机制复杂、多样，目前认可度较高的为Sonis五相模式，该模式指出口腔黏膜炎有5个相继发生的过程：1）放射治疗或化学治疗引起口腔黏膜的上皮细胞丧失增殖能力，DNA损伤和活性氧产生（起始阶段）；2）促炎细胞因子上调、上皮细胞凋亡和口腔黏膜被破坏等初始损伤反应发生（信号产生阶段）；3）通过正、负反馈调节肿瘤细胞因子、增殖作用激酶等分子加剧损伤（信号放大阶段）；4）黏膜上皮穿透性损伤，口腔细菌定植于下皮，脓毒血症风险增加（溃疡阶段）；5）溃疡边缘上皮细胞迁移、增殖和分化（愈合阶段）[4,8]。

口腔黏膜损伤的加重则与微生物群失调密切相关，有研究[9]指出，放射治疗后唾液腺受损，唾液分泌的减少削弱了黏膜屏障，使得与口腔健康相关的微生物减少，病原体趁机定植、入侵，且调控微生物的免疫逃避、基因表达等，增强整个微生物群的毒力，进一步降低宿主的免疫，促进或加重溃疡形成[10]。就加重口腔黏膜损伤的具体病原体尚未达成一致，有研究[9]发现头颈部癌症放射治疗后耐酸菌（如乳酸菌和假丝酵母）生长速度明显加快、检出率增高，还有研究[2,10]指出革兰氏阴性菌（如梭杆菌、卟啉单胞菌等）随口腔黏膜炎的加重而增多。Tao等[5]的研究表明鼻咽癌患者的N分期、吸烟史、咽旁单次照射剂量及放射治疗前血小板计数是急性放射性口腔黏膜炎的独立危险因素，且均与口腔黏膜炎的发生概率和严重程度呈正相关，而糖尿病史、同步化学治疗及放射治疗总剂量也会产生明显影响。也有研究[11]发现体重减轻和放射治疗中受照剂量为30 Gy的口腔黏膜体积大于口腔黏膜总体积的73%是局部进展期（T3-4NxM0或TxN2-3M0）鼻咽癌患者发生重度口腔黏膜炎（Ⅲ、Ⅳ级）的敏感预测指标。

2 口腔黏膜炎预防性干预

2.1 口腔卫生及抗炎、抗菌药

癌症支持疗法多国学会（Multinational Association of Supportive Care in Cancer）和国际口腔癌学会（Intemational Congress on Oral Cancer）2014年发布的临床实践指南[12]指出，癌症治疗继发性口腔黏膜炎的一般预防措施应包括指导患者刷牙、用牙线清洁及口腔冲洗来保持口腔卫生，并指出临床常用的生理盐水、氯己定、碳酸氢钠等漱口液或混合性药物漱口液均不足以有效预防口腔黏膜炎。

Wu等[13]也认为各漱口液很难达到有效的药物浓度，而全身用药更有效。其研究结果揭示静脉滴注小牛血去蛋白提取物注射液爱维治可安全、有效预防和治疗鼻咽癌放射治疗联合化学治疗所致口腔黏膜炎。但也有研究[14]指出，抗菌性氯己定漱口液、双八面体蒙脱石碘甘油（dioctahedral montmorillonite iodine glycerin）霜等可有效防治化学治疗所致的口腔黏膜炎，抗炎性的苄达明漱口液则可预防头颈部癌症放射治疗所致的口腔黏膜炎，而多粘菌素+妥布霉素+两性霉素B（polymyxin, tobramycin and amphotericin B，PTA）、杆菌肽+克霉唑+庆大霉素（bacitracin, clotrimazole and gentamicin，BCOG）含片、PTA糊剂则无防治作用[15]。

另外，癌症治疗中心和牙科共同合作，指导患者治疗前进行牙科检查并保持定期牙科随访，可提高防治效果并增加患者治疗依从性[16]。

2.2 冷冻疗法与激光疗法

国外的研究[12,16-17]已证实，冷冻疗法对5-氟尿嘧啶等化学治疗药物引起的口腔黏膜炎有良好预防作用，且简单、无创、无毒、经济有效，但鲜见报道其对放射治疗所致口腔黏膜炎的作用。国内研究[18-19]发现，在放射治疗前后口含冰块联合抗炎性药物可明显降低放射性口腔黏膜炎的发生率和严重程度，今后还需更多设计严谨的大样本临床试验来证实其疗效。

口腔黏膜炎使患者经济负担包括使用药物、营养支持和多次返院治疗等增加。Antunes等[20-21]对94例同期接受放射治疗联合化学治疗的头颈部鳞状细胞癌患者实施的3期临床试验，将患者随机分为试验组和安慰剂组（各47例），试验组在每次放射治疗前由牙医对患者口腔的9个部位给予低水平的预防性激光治疗（660 nm，100 mV，2 J，8 J·cm-2），结果发现试验组患者Ⅲ～Ⅳ级口腔黏膜炎的发生率（6.4%）是安慰剂组（40.5%）的1/6，且生活质量更好。该研究还首次分析了预防性激光治疗的成本效益，发现从巴西公共卫生保健系统的角度来看，用激光治疗预防1例口腔黏膜炎可节省至少5 000美元。唐世芳等[22]则表明，当放射治疗累积剂量超过20 Gy时，应用氦氖激光能有效预防或减轻鼻咽癌患者口腔黏膜炎，缓解疼痛，改善进食困难。

Simões等[23]指出，抗菌光动力治疗（antibacte rial photodynamic therapy）抗菌作用强，可对抗各种感染，且与抗生素相比具有无耐药性、无全身效应的优点；用该方法治愈了2例同期放射治疗联合化学治疗癌症（分别为鼻咽癌和腮腺癌）患者的口腔黏膜炎。今后仍需要继续对抗菌光动力治疗的效用进行研究。

激光治疗可抗炎、止痛、促进伤口愈合，对鼻咽癌放射治疗、化学治疗引起的口腔黏膜炎防治疗效可靠，且经济、可行。

3 药物干预

3.1 生长因子和细胞因子

生长因子与抗炎细胞因子都是与靶细胞受体结合的蛋白质或糖蛋白。生长因子可以促进口腔黏膜上皮细胞增殖、白细胞恢复，有助于化学治疗后维持口腔健康。抗炎细胞因子改变了口腔黏膜炎发病过程。

Hong等[24]指出，将高浓度重组人表皮生长因子（recombinant human epidermal growth factor）直接喷到口腔黏膜上，可改善鼻咽癌患者的放射性口腔黏膜炎。Cochrane数据库[25]2017年发布的系统评价则称，角质化细胞生长因子（keratinocyte growth factor，KGF）能有效预防成年头颈部肿瘤患者发生放射性口腔黏膜炎，但不支持其他类型的细胞因子和生长因子的使用。也有研究[17]指出，KGF昂贵并且有造成全身多种不良反应的缺点。Liang等[26]研究指出，粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor）漱口液较混合漱口液（维生素B+庆大霉素+地塞米松）可更显著减少局部进展期鼻咽癌患者Ⅲ、Ⅳ级口腔黏膜炎的发生，且促进愈合，减轻疼痛。目前，对生长因子和细胞因子的应用研究较多且争议热烈，还需要进行更深入的探索。

3.2 阿片类镇痛药

Guo等[27]对78例在放射治疗联合化学治疗过程中发生口腔黏膜炎的鼻咽癌患者给予芬太尼透皮贴剂止痛治疗，结果显示芬太尼透皮贴剂能安全、有效地改善患者的疼痛和生活质量。该方法克服了阿片类药口服剂量受限及患者自控镇痛（patient controlled analgesia）侵入性操作的本质和成本高的缺点。

Charbaji等[28]研究认为，吗啡可维持经辐射过的口腔黏膜细胞的细胞活力、对抗炎症因子。Vayne-Bossert等[29]研究表明，0.2%吗啡漱口液没有缓解癌症患者放射治疗与化学治疗所致口腔黏膜炎后口腔疼痛、干燥、味觉丧失等，但由于患者难以克服对吗啡的恐惧感而抗拒进入或坚持参与研究，以致研究样本量小（n=9）、观察时间短（7 d），故研究结果可信度不高。Cerchietti等[30]以26例发生Ⅱ级以上口腔黏膜炎的同期放射治疗联合化学治疗头颈部癌症的患者为研究对象，发现吗啡漱口水较利多卡因、苯海拉明、氢氧化镁等比混合液缩短了口腔疼痛持续时间，减轻了疼痛程度。今后有待更多大样本、设计严谨的研究进一步挖掘阿片类药物对放射治疗与化学治疗所致口腔黏膜炎的防治作用。

3.3 中草药

在Zheng等[31]实施的多中心临床试验中，在放射治疗联合化学治疗开始即给予干预组鼻咽癌患者口服双花百合片（每天3次，每次4片，共服7周），结果发现较安慰剂对照组患者其口腔黏膜炎及Ⅲ级口腔黏膜炎发生率均明显降低且发生时间推迟。纯中草药康复新液也被证实可防治鼻咽癌患者放射治疗与化学治疗继发性口腔黏膜炎，且安全可靠[32]。这提示中药的疗效不可忽视，中西医结合治疗癌症及其改善放射治疗与化学治疗的不良反应具有良好的前景。

4 饮食干预

鼻咽癌发生的特殊位置可直接影响患者的味觉、食欲，引起营养不良[33]。Jin等[34]指出患有重度放射性口腔黏膜炎的晚期鼻咽癌患者更易发生严重营养不良。Zahn等[35]的研究结果显示，未达到营养目标的头颈部癌症患者在放射治疗中更倾向于发生重度口腔黏膜炎，尤其是近期（7 d内）蛋白质摄入不足者。Li等[36]则发现，接受放射治疗与化学治疗的鼻咽癌患者中，大多数体重会下降，但其中体重严重下降（体重下降率超过5.4%）者预后更差。

以上文献报道揭示了放射治疗和化学治疗引起口腔黏膜炎与营养不良两者间形成恶性循环，共同影响鼻咽癌患者的生活质量及不良预后。为患者提供足够的营养可最大限度地避免其体重减轻及放射治疗与化学治疗不良反应的发生，而识别需要营养照护的对象及对其实施个性化的营养照护方案是关键问题。医护人员应当与营养师合作筛选敏感营养相关指征，针对鼻咽癌患者个体特征制定个性化的饮食方案[34]。

5 心理干预

鼻咽癌患者有低生活质量的主观体验，患者常因口腔溃疡及其恶臭味、食欲不振、张口困难、吞咽障碍等饱受身心煎熬，产生严重无助、无望感，对社交及家庭造成重大的伤害，甚至中断、放弃治疗[37]。Lai等[38]指出，“希望”是一种能超越自我的动态内在力量，在患者应对疾病时起着核心作用；相反，“灾难性思维”是一个人对疾病症状困扰、疲劳强度和功能性表现状态的整体负面认知的整合，会导致患者臆测最坏结果。通过健康教育提高鼻咽癌患者自我护理技术及重建认知，可以消除其灾难性思维并加强对疾病的积极思考。何爱莲等[39]运用自我效能理论，通过加强健康教育、心理咨询、行为学疗法，维持了鼻咽癌患者积极的心态，从而充分发挥自我能动性，积极配合治疗，结果降低了其口腔黏膜炎反应程度和进展速度，提高了舒适度。

6 康复锻炼

现代治疗技术的发展使鼻咽癌患者预后良好。有研究[40]发现，即使是局部进展期患者，5年生存率也可达85%及以上，而患者更忧心其并发症引发的生活质量问题。

临床常针对鼻咽癌患者吞咽障碍和张口困难进行功能锻炼。近年来，国内研究者开始关注康复锻炼对口腔黏膜炎的防治作用，国外鲜见这方面的研究报道。都孟雅等[41]的研究指出，患者通过运动锻炼，可改善血液循环并促进炎性产物吸收，减少口腔黏膜炎的发生。其以头颈部功能锻炼加上咬合软木塞的方法，明显缓解了患者的口腔黏膜炎、张口困难、疼痛，且改善了患者的认知、情绪、社会适应，以及食欲、睡眠等。陈静等[42]研究也表明，在头颈部功能锻炼的基础上行调整呼吸、听轻音乐、做瑜伽等，可缓解患者的口腔黏膜炎并提高生活质量。这2项临床试验均创造性地运用康复锻炼缓解了鼻咽癌患者口腔黏膜炎等，但均为小样本量研究（分别为88例、82例），今后还需医护、患者、家属和康复治疗师协作进行更多更大样本量的研究以确定疗效。

7 小结及展望

鼻咽癌患者放射治疗与化学治疗所致口腔黏膜炎高发，但大多数医护人员尚未掌握口腔黏膜炎的保健知识，也极少为患者提供关于口腔黏膜炎的自我照护指导[43]。有必要对医疗团队加强专业化培训，促其用循证医学的方法全面掌握鼻咽癌继发性口腔黏膜炎的成因、机制、评估方法、系统防治措施，从而促进患者的身心健康，提高生存质量。