瞬时弹性成像在慢性肝病长期治疗管理中的应用

吴惠敏 华静

肝纤维化是各种慢性肝脏疾病向肝硬化发展的重要病理过程，影响患者的治疗和预后，准确及时的评估肝纤维化是慢性肝病患者诊治过程中的重要环节。近年来瞬时弹性成像作为一种无创性肝纤维化检测手段在评估肝纤维化、肝硬化方面展示出良好的准确性和可靠性。随着该项技术在临床应用的逐步广泛，瞬时弹性成像在慢性肝病治疗效果的评估和长期随访监测中的应用亦得到了诸多研究的验证，本文就其进展作一综述。

肝纤维化是各种损肝因素导致的肝损伤的修复反应，是各种慢性肝脏疾病向肝硬化发展的病理过程。目前，肝纤维的诊断与分期的“金标准”仍是肝穿刺活检[1]，但限于其有创性及潜在的并发症，肝穿刺在慢性肝病的长期随访中的作用有限。瞬时弹性成像(Transient elastography，TE)作为一种无创性检测肝脏硬度值的技术，能较准确地反应肝纤维化程度，具有操作便捷、重复性好等优点[2]，目前已广泛应用于慢性肝病肝纤维化和肝硬化的临床评估[3-7]。近年来，TE也显示出了其在慢性肝病治疗效果的评估和长期随访监测中的价值。

一、 TE在评估慢性病毒性肝炎抗病毒治疗疗效评估中的作用

慢性乙型肝炎抗病毒治疗可影响肝纤维化的转归，而后者与患者的预后密切相关，故抗病毒治疗前后动态评估肝纤维化对明确疗效和远期预后具有重要意义。Kim SU等[8]在对接受核苷酸类似物(nucleos(t)ide analogues, NUCs)治疗的慢乙肝患者的随访发现，抗病毒治疗1年后患者肝硬度值(liver stiffness measurement, LSM)平均值由基线的13.7 kPa降至11.3 kPa，治疗2年后进一步下降至8.6 kPa。Kim MN等[9]对121例接受恩替卡韦治疗的慢乙肝患者的3年随访研究发现治疗前LSM基础值≥11.5 kPa的患者治疗后更有可能发生LSM值的降低。Jang等[10]在76例接受NUCs治疗的慢乙肝患者中也发现抗病毒治疗后LSM值有显著下降，平均每年降低0.8 kPa，并且发现患者治疗后能否达到完全病毒学应答是LSM值每年下降的独立相关因素。Li等[11]对104例治疗前有显著肝组织学改变(肝内炎症≥G2和/或纤维化≥F2)的慢乙肝患者随访发现，恩替卡韦治疗3年后患者LSM明显下降，其中肝硬化组患者LSM由13.6 降至9.6 kPa (P=0.018)，显著肝纤维化组患者LSM由8.4降至5.8 kPa(P=0.001)，并且与血清转氨酶水平下降和HBV DNA降低有较好的一致性。这些研究提示，无创性的LSM动态检测可以有效监测长期抗病毒治疗过程中肝纤维化的逆转(regression)并且评估治疗效果。

对于慢性丙型肝炎患者，诸多研究亦提示有效的抗病毒治疗可使TE检测的LSM值下降。Ogasawara等[12]对214例接受达卡他韦和阿那匹韦联合治疗的慢性丙肝患者的随访发现，获得持续病毒学应答的患者LSM值在治疗结束时或治疗后不同周数均显著降低，而未获得持续病毒学应答的患者LSM仅在24周有降低，其余时间点均未见明显改变。Elsharkawy等[13]发现337例接受索非布韦治疗的慢性丙肝患者中，治疗停止12周后达到持续病毒学应答的310例患者的LSM值显著降低，而病毒学复发的27例患者LSM值未见明显降低。D’Ambrosio等[14]对33例慢性丙肝患者在治疗获得持续病毒学应答后再行肝穿刺，组织学检查显示肝内纤维化面积平均为2.3 %，较治疗前明显改善，LSM值在肝纤维化改善组患者中明显降低，而未改善组患者无显著变化。这一研究从肝组织学上进一步证实了LSM在抗病毒治疗后下降可以预测肝纤维化程度的改善。

二、TE在其他慢性肝病疗效评估中的作用

目前，TE在非病毒性肝病如非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病等的疗效评估中亦有相关研究。印度学者Paul等[15]比较了50例NAFLD患者生活方式干预治疗前后血清学和LSM的变化，发现干预后6个月患者血清ALT水平明显降低，同时LSM亦发生明显下降(8.31±0.11对7.87±0.12 kPa，P<0.01)。德国学者Hartl等[16]在一项纳入了三种自身免疫性肝病患者的研究中，随访发现AIH患者治疗后LSM值明显改善，平均每年下降6.2 %，显著高于PBC和PSC患者，并且患者LSM下降与治疗的生化应答相关，完全缓解组患者LSM平均每年降低7.5 %，而不缓解组LSM值平均每年升高1.7 %。并且患者生化应答情况与肝组织学上炎症及纤维化的改善密切相关，生化缓解组患者(n=22)有82 %达到组织学缓解，而未获得生化缓解的患者仅有30 %达到组织学缓解。但目前针对TE在非病毒性肝病中的长期随访及治疗效果评估中的研究尚不多，需今后更多相关研究加以验证。

三、 TE在肝硬化门静脉高压及相关并发症治疗评估中的作用

TE在肝硬化门脉高压方面具有较好的预测作用和疗效评估效能。Mandorfer等[17]在一项回顾性研究中发现已有门高压的慢性丙肝患者经直接抗病毒药物治疗后，患者肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG)在获得持续病毒学应答后显著下降，有临床显著门静脉高压(clinically significant portal hypertension, CSPH)(HVPG≥10 mmHg)患者的LSM值下降与HVPG值下降显著相关。在另一项研究中，Robic等[18]对100例慢性肝病患者随访2年，发现41例患者出现至少1种肝硬化门静高压相关并发症，HVPG和LSM在预测门静高压相关并发症方面显示出相似的诊断预测效能(AUROC分别为0.815和0.837)，LSM>21.1 kPa的患者2年内发生门静高压相关性并发症的比例高达100 %。

食管静脉曲张(esophageal varices, EV)是肝硬化门静高压常见的并发症，已有诸多研究提示LSM能预测慢性肝病和肝硬化患者EV的发生[19-22]。Par等[23]发现LSM值与内镜下EV程度(Paquet分级)明显相关(r=0.67，P<0.0001)。一项纳入了20个研究的meta分析显示[19]，TE预测EV的灵敏度为0.81(0.79～0.84)，特异度为0.71(0.69～0.73)。Lampertico等[24]对107例长期服用NUCs抗病毒治疗的慢乙肝患者随访12年，发现基础无EV的患者经过12年的随访仅有10 %发生F1/F2级EV，基础已有F1级EV的患者随访12年后83 %患者得到改善；经过长期NUCs治疗，LSM >13 kPa的患者比例由14 %降至6 %。食管静脉套扎(esophageal variceal ligation, EVL)治疗和经颈静脉途径肝内支架门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)是临床上治疗EV合并上消化道出血的常用方法，Piecha等[25]检测比较了患者EVL术前和术后(5 min)的LSM值，发现EVL术后短时间内LSM值明显上升，而TIPS术后短时间内(5 min)LSM值明显下降。这一研究提示LSM下降可能作为一种无创性手段来预测门脉高压的改善，但该研究样本量小，并且仅在术后短时间内检测，需要进一步的大样本和长期疗效评估来证明LSM的价值。

四、TE在预测和评估原发性肝癌中的作用

诸多研究提示LSM值是原发性肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的独立危险因子，LSM值越高的患者发生HCC的可能性越大[26-30]。肝硬化患者长期治疗过程中同时随访监测LSM值可评估疾病控制情况及预测发展为HCC的风险。Wong等[31]提出LSM联合年龄、总胆红素、白蛋白及HBV DNA拷贝数等指标所构建的LSM-HCC预测模型能有效预测5年内HCC的发生(AUROC- 0.83)。晚近Kim等[32]将209例显著肝纤维化和肝硬化患者以LSM<11.2 kPa为界分为亚肝硬化(subcirrhosis-liver stiffness, sc-LS，即超声波检查尚未提示肝硬化者)和肝硬化组，发现LSM值基线平均在14.1 kPa的患者经过2年的抗病毒治疗后有67.0 %的患者可回归到sc-LS，并且能否回归到sc-LS是HCC的独立影响因子(HR=0.485，P=0.047)，达到sc-LS者发生HCC的风险显著降低。

五、TE在肝移植术后评估及预后中的作用

肝移植术后的纤维化再生与进展是影响移植物效能和患者长期生存的重要因素，早期准确的评估移植后纤维化程度对患者的预后具有重要意义。Bhat等[33]对24项研究的meta分析发现肝移植后再发生显著肝纤维化者占37.4%，所纳入的研究中TE诊断显著肝纤维化的AUROC范围在0.75～0.96，诊断比值比为21.7，显著高于APRI的9.02和FIB-4的7.08。此外，TE还可应用在肝移植术后的预后评估。Crespo等[34]在一项纳入192例肝移植术患者的前瞻性研究中发现，移植术后1年LSM<8.7 kPa者术后5年移植物和患者总体生存率分别达90 %和92 %，而LSM≥8.7 kPa者相应的比率仅63 %和64 %，两组间存在显著差异。

六、结语

瞬时弹性成像TE测定的肝硬度值LSM与肝纤维化程度具有良好的相关性，可无创性评估肝纤维化程度，动态监测慢性肝病和肝硬化患者的LSM可随访病情发展和评估治疗效果，能够有效的指导临床医师对慢性肝病患者进行长期随访和管理。然而，目前有关TE在肝脏疾病治疗效果和预后评估的研究多数样本量较小、随访时间较短等，需进一步开展多中心、大样本、随访时间更长的研究加以验证。