方灿途运用双筋龙汤治疗奥沙利铂所致周围神经毒性经验

李晶， 孟金成， 李陆振， 唐幸林子， 庄娟娜（方灿途）

（广州中医药大学附属中山市中医院，广东中山 528400）

奥沙利铂（Oxaliplatin，OXA）是第3代铂类化疗药物，由于其具有较强的抗肿瘤活性且耳与肾毒性较低、骨髓抑制轻微、胃肠道等不良反应轻、抗癌谱广等特点，已被广泛应用于胃肠道肿瘤的辅助治疗[1]。然而文献报道约有89%使用OXA的患者会出现持续性手足针刺样感觉、麻木、疼痛和感觉性共济失调等一系列剂量限制性的周围神经症状，严重影响患者的生活质量，甚至造成OXA减停[2-3]。目前对OXA所致周围神经病变（即周围神经毒性）尚缺乏标准的防治方法。方灿途教授为广东省中山市中医院肿瘤科主任医师，师承国医大师周岱翰教授，从事中西医结合治疗肿瘤30余年，衷中参西，标本兼治，对OXA所致周围神经病变具有独特见解，主张以“益气养血、活血通络、温经止痛”法为治则，采用中药改善患者症状，提高患者的生活质量。现将其辨治经验总结如下。

1 气滞络瘀为OXA所致周围神经毒性的病机

目前OXA所致周围神经毒性的具体机制尚不明确，西医治疗主要以营养神经为主，然效果并不理想。方灿途教授通过观察服用OXA后患者的临床症状，认为化疗药物乃“大毒攻伐之物”，而癌症患者多为久病体虚之人，两相攻伐虚者益虚，致患者元阳亏损，温煦不足，阳气不能达于四末，经脉、肌肤失于温煦与濡养，则畏寒怕冷；阴血内虚不能充盈血脉，经脉空虚，营血凝滞，气血不能濡养经络，皮肉经脉失养，出现手足麻木或疼痛；外邪因虚而入侵，则风寒痹阻、痰瘀阻滞，导致患者气血运行受阻，出现类似中医“血痹”、“麻木”的表现。中医认为，痹证形成的前提归因于“脾”的功能失常，脾虚失其输布功能则经络闭塞不通，脾气虚弱则水谷精气生成不足，输布迟缓滞涩，加之风寒湿外邪乘虚侵袭，从而形成痹证。可见，OXA所致周围神经毒性与脾虚、血瘀、寒滞有关，以气滞络瘀为特点。

2 治疗分清急缓虚实

OXA所致周围神经毒性是指应用此药后患者出现的周围神经功能异常，其临床表现分为急性和慢性两种情况，急性神经毒性多在用药后24～48 h内发生，发病具有急性、短暂性、自限性特点，病变反应可逆。急性神经毒性表现为速发的口唇、四肢末梢感觉障碍或异常，遇冷刺激诱发或加重，极少数患者可伴有短暂性的咽喉部感觉麻木及呼吸、吞咽困难的情况，持续时间一般不超过7 d[4]。对OXA周围神经毒性的临床研究发现，慢性神经病变主要表现为持续性手足针刺样感觉、麻木、疼痛和感觉性共济失调[5-6]。目前大部分西医学者认为OXA急性神经毒性主要与其代谢产物草酸盐引起的神经元离子通道（如Na+、K+、Ca2+通道）尤其是电压门控的钠离子通道有关；通过影响钠离子通道，加剧神经细胞离子转运和能量代谢障碍，超出代偿限度，造成轴浆运输衰竭，从而出现急性神经毒性反应[7-8]。

中医认为：“脾主四肢”，“口唇者，脾之官也”。四肢口唇为脾所主，受脾气的濡养。脾气健运，水谷精气充盛，阳气壮旺，四肢则强劲有力；反之，若脾气虚弱，失其健运，清阳不升，营养缺乏，则肌肉痿软，四肢倦怠。如《素问·阳明脉解》云：“四肢者诸阳之本也，阳盛则四肢盛，实则能登高也”；《素问·太阴阳明论》云：“脾病而四肢不用何也？令脾病不能为胃行其津液，四肢不得禀水谷气，气日以衰，脉道不利，筋骨肌肉，皆无气以生，故不用焉。”方灿途教授认为，OXA所致周围神经毒性主要因OXA为“大毒攻伐之物”，损伤脾阳，脾阳不振，不能温煦四肢经络，致风寒侵袭，气虚络瘀，津行滞涩，筋肉肌肤失于濡润，而致口唇、四肢末梢感觉障碍或异常，遇冷刺激诱发或加重。急性神经毒性可自愈者，盖因患者体质素强壮，中毒尚浅而恢复较快，故临床具有一定的自限性。

方灿途教授认为OXA化疗所致周围神经病变，其辨证总属本虚标实之证，其病机总体与“虚、瘀、寒”有关，病变部位在脾，主要由于“大毒攻伐之物”损伤脾阳，“脾”的功能失职，水谷精气生成不足，经络闭塞不通，输布迟缓滞涩，加之风寒湿外邪乘虚侵袭所致。其治疗宜抓住标本，以“益气养血、活血通络、温经止痛”为治疗原则，扶正与祛邪兼施。

3 自拟双筋龙汤治疗OXA所致周围神经毒性

“双筋龙汤”为方灿途教授在王清任补阳还五汤的基础上去赤芍加宽筋藤、蜈蚣、桑枝、鸡血藤、桂枝、炙甘草而成。王清任认为中风半身不遂之本源于元气亏损，补阳还五汤为王清任治疗瘫痿性疾病的方剂。王清任认为瘫痿主要由于患者脾气不足，元气亏损，人体正气归于身之一侧，患侧正气不足，邪气外侵，经络失荣，而发为瘫痿。方灿途教授认为肢体不仁（表现为麻木、感觉异常）且不用（表现为共济失调、偏瘫），主要由于气虚而血不能达于患处，患处为外邪所侵，经络失荣所致，与王清任所论瘫痿病之病机相似，根据异病同治原则，采用补阳还五汤加减治疗OXA所致周围神经毒性。《素问·逆调论》云：“荣气虚则不仁，卫气虚则不用，荣卫俱虚则不仁且不用。”故方中重用黄芪为君，大补脾胃之元气，使气旺以促血行，祛瘀而不伤正，补气升阳；以黄芪为君药，配以当归活血，祛瘀而不伤好血；地龙、蜈蚣、宽筋藤通经活络为臣药；川芎、桃仁、鸡血藤、桑枝助当归益气补血；桂枝温经通脉，助地龙、蜈蚣、宽筋藤通经活络；甘草调和诸药为使药，诸药合用，补气活血而不伤正，气血行而瘀滞畅通。现代药理研究表明补阳还五汤可增强红细胞膜上Na+-K+-ATP酶活性、调节细胞膜上脂质代谢、增强红细胞变形性，降低患者全血黏度，改善患者血瘀状况[9-10]；且补阳还五汤可通过调节脑卒中大鼠Ca2+-Mg2+、Na+-K+通道的通透性，从而改善脑缺血后因离子通道通透性的异常和神经细胞内外离子平衡紊乱所致的大量Ca2+内流，Ca2+蓄积在神经细胞内产生的严重毒性作用[9]。而所加用的宽筋藤、蜈蚣、桑枝可祛风通络，鸡血藤、桂枝可温经活血通络，甘草可调和诸药，诸药合用共奏益气养血、祛风、活血通络之功。

4 病案举例

患者吴某，男，52岁，门诊号：0002087930。患者于2016年12月9日到我院行乙状结肠癌根治术，乙状结肠黏膜病理检查结果提示：考虑腺癌（乙状结肠癌T3N2M0）。患者术后分别于2017年1月2日、2017年1月23日行2个疗程的OXA+卡培他滨辅助化疗。患者既往无糖尿病及外周神经病变。2017年1月28日患者至门诊就诊，当时症见：面色萎黄，自诉纳差，脘腹胀满，畏寒肢倦，手足麻木，间有疼痛，遇冷加重，眠一般，二便调，舌质红偏暗，苔白，脉细涩。西医诊断：乙状结肠癌术后。中医诊断：肠癌；痹证（证型：脾虚痰瘀互结）。治法：益气养血、活血通络；温经止痛；拟方：双筋龙汤加减。方药如下：宽筋藤15 g，蜈蚣3 g，地龙10 g，桑枝15 g，鸡血藤15 g，黄芪20 g，当归15 g，川芎15 g，桃仁15 g，桂枝15 g，红花15 g，炙甘草10 g。共处方7剂，每日1剂，水煎温服。每日用剩余药渣浓煎成200 mL，与温水混合至1 500 mL，水温40℃浸泡手足20 min。方灿途教授嘱其家属及患者做好生活护理，忌生冷，避风寒，同时重视情志调摄，保持积极乐观的生活态度，创造和谐的生活环境以有利于改善患者生活质量。

2017年2月5日二诊。7剂中药服尽后，患者面色明显好转，已有红润，自诉四肢麻木较前明显缓解，无明显疼痛，四肢末端扪之温暖，间有咳嗽，纳眠可，二便调，舌红，苔白，脉沉稍细。初治见效，于原方基础上加减，去桂枝、桑枝，加半夏、枳壳行气化痰。共处方4剂，煎服法同初诊。

2017年2月10日三诊。再服4剂后，患者诉四肢麻木较前减大半，无脘腹胀满，无畏寒肢倦，无咳嗽等不适。后再随访，患者遇冷刺激偶有四肢感觉异常，但四肢麻木已不明显。

按：方灿途教授广探经义之渊源，重视中医基本理论辨证论治。基于OXA神经毒性患者脾虚、血瘀、寒滞的病机，用药以益气养血、活血通络、温经止痛为治则；同时倡导《理瀹骈文》“外治之理，即内治之理；外治之药，即内治之药”，内服加外治联合，疗效显著。方灿途教授通过临床观察，认为双筋龙汤外用的疗效机制可能为中药泡洗可使药物透皮吸收直接进入血液循环，泡洗引发的足底反射刺激血管和神经，引起肢端血管扩张，改善微循环，增加血流量，从而改善手足麻木、怕冷等症[11]。方灿途教授在临证中思路朴素，处方精简，疗效颇丰，立足于辨证论治和整体观念的思路治疗疾病，疗效较显著。