结直肠癌肝转移肝脏切缘问题研究进展

翟博，孙凌宇

（哈尔滨医科大学附属第四医院 肿瘤外科/肝胆外科，黑龙江 哈尔滨 150000）

结直肠癌肝转移（colorectal liver metastases，CRLM）的非解剖性肝切除与保留肝实质理念是近年讨论的热点问题，这就涉及到CRLM的外科切缘问题（是指从肿瘤边缘到肝脏切面的距离）[1]。外科切缘问题既要遵循肝脏外科的基本原则，又要考虑结直肠癌肝转移特有的生物学特性，本文拟就CRLM肝脏切缘研究进展予以回顾。

1 CRLM肝脏切缘距离的认识演变

早期在进行CRLM肝转移病灶切除时，切缘距离更多借鉴了原发性肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的经验。Ekberg等[2]对1971-1984年间72例CRLM患者的临床资料进行了回顾性分析，探讨影响CRLM预后的因素，结果表明，与≥1 cm肝脏切缘相比较，切缘为0～1 cm患者具有更差的预后，且是影响预后的独立危险因素。该研究奠定了肝脏切缘影响CRLM预后的理论基础，之后较长时间内CRLM的外科治疗遵循“1厘米原则”[3-7]。

之后Fong等[8]报道456例CRLM肝切除患者，5年OS为38%，但切缘阳性患者5年生存率（OS）仅为17%，切缘阴性但小于1 cm的患者与切缘大于1 cm的患者预后无统计学差异。Minagawa等[9]对235例CRLM患者进行了回顾性分析，结果表明切缘＜1 cm患者3、5、10年OS分别是57%、45%、26%，DFS分别是30%、24%、22%；切缘≥1 cm患者3、5、10年OS分别是58%、24%、12%，无病生存率（DFS）分别是27%、27%、18%，两组之间比较均无统计学差异，切缘距离不是影响生存期的风险因素。同样，Yamamoto等[10]认为转移灶周围的卫星结节很少发生，楔形切除是合理的。Hamady等[1]分析293例CRLM肝切除患者，1、3、5和10年的生存率分别为82%、58%、44%和36%，切缘阳性和原发灶淋巴结阳性是唯一影响OS和DFS的独立因素。切缘阴性的患者分别以1、2、5、10 mm为Cut-off值，发现切缘距离对生存率或复发率没有显著影响，这些研究都认为应放弃“1厘米原则”。

由于肝脏解剖结构复杂，除肝动脉、门静脉双路供血血管，还有肝静脉回流与胆管系统，必然会有肿瘤紧邻重要管道的情况，切缘距离的最小极限成为有待进一步探讨的问题。在一项对185例CRLM肝切除患者进行的回顾性研究中，切缘≥5 mm与切缘复发风险增加以及OS、DFS的降低有关[11]。2005年，美国MD Anderson、意大利Candiolo和瑞士Geneva三家中心联合回顾性分析了1990-2004年间557例CRLM患者的资料，探讨肝脏切缘距离对肿瘤复发及生存期的影响[12]，结果表明1～4 mm、5～9 mm和≥1 cm阴性切缘组5年OS分别达62.3%、71.1%和63.0%，阴性切缘距离并不影响患者生存期及5年生存率；而且，在多因素分析中切缘距离并不是影响生存期的独立预后因素，但＜1 mm阳性切缘患者生存期及5年生存率明显降低。因此，CRLM患者肝脏切缘有无肿瘤残留较切缘距离更加重要，对于阴性切缘患者≥1 mm的切缘距离已经足够。

2 R1切缘是否可以接受？

原发灶与转移灶达到R0切除是当前CRLM的肝脏可切除标准[13-14]，而R1切缘是近年有较多争议的问题。2008年Adam教授等[15]首先提出R1切缘不是手术禁忌，他们对CRLM患者进行了回顾性研究，其中肝脏R0切除234例，R1切除202例，平均随访40个月，R0切缘和R1切缘组的患者5年OS分别为61%和57%（P=0.27），5年DFS为29%和20%（P=0.12）；在R1切缘组中，更多的是肝内而不是手术切缘复发。John Hopkins医院的一项研究也表明，对于R0切缘、R1切缘及R1切缘术中补充切除达R0切缘三组，不论局部复发率还是中位生存期均无明显差异，与患者因素和肿瘤生物学相比，切缘状态对长期预后没有影响[16]。研究者分析原因，一方面是R0、R1切缘的定义不同，另一方面是近年辅助治疗的标准化及分子靶向治疗药物的应用。有的研究将R1切缘定义为镜下有癌细胞（0 mm），而有的研究将R1定义为镜下距切缘1 mm以内有癌细胞（＜1 mm）。John Hopkins医院的另一项研究[17]纳入了2000-2015年间633例CRLM患者，结果发现，＜1 mm切缘、0 mm切缘患者生存期无统计学差异，而≥1 mm切缘患者OS明显优于＜1 mm切缘、0 mm切缘组；在多因素分析中，＜1 mm切缘和0 mm切缘均是患者预后差的独立危险因素。这一结果表明，将CRLM肝脏R1切缘定义为镜下距切缘1 mm以内有癌细胞更为合适，而按新的定义将＜1 mm切缘从R0切缘中剔除来探讨预后仍然可以看到R0切缘优于R1切缘。有研究发现，围手术期接受化疗的患者已由2005年前的79.6%增加到2005年后的88.6%（P=0.044），且12.8%患者接受了分子靶向药物，而2005年后R1切缘组与R0切缘组相比患者DFS也不再具有统计学差异（P=0.264）；伴随新辅助治疗R1切缘局部复发率也由31.3%降至19.2%[18]。有研究显示，对于没有接受新辅助化疗的患者，R1切除是影响预后的独立危险因素；而对于接受新辅助化疗的患者，R1切除并不能显著影响患者的长期生存[19]。亦有研究显示，在术前化疗未联合贝伐单抗治疗的患者中，R1切除是影响预后的独立危险因素；而在术前化疗联合贝伐单抗治疗的患者中，R1切除并不能显著影响预后[20]。还有一些研究表明，对术前化疗的病理反应和镜下切缘阴性是OS的独立预测指标[20-22]。高侵袭性的肿瘤（散在于肝脏两叶、多发肝转移、肝内肿瘤较大等）出现R1切缘的可能性增加，而且对系统治疗的反应较差。还有一些研究表明，无法实现初次R0切除的CRLM，具有更高的侵袭性[23-25]。这些均提示肿瘤生物学驱动整体预后和切缘反映生物学特性的观点。

3 与R1切缘预后相关的危险因素

由于以下原因：（1）CRLM肝转移灶R1切除较为常见，有报道高达21.6%的病例为R1切除[18]；（2）在实践中肝转移灶往往为多发病灶，且有些病灶紧邻不可损失的重要管路，对所有病灶不分解剖位置强求R0切缘并不能完全实现；（3）诸多证据表明生物学行为较R1切除对生存期影响更大[18]，因此，我们继续讨论与R1切缘预后相关的危险因素有哪些，意即哪些情况下R1切缘是可以接受的。

肝脏多发病灶，如何界定肝切缘？长期以来R1切缘的标准是以切除病灶中切缘距离最小者作为界定[26]，其理论基础是肝转移灶出现癌旁微转移的距离为2～4 mm[27]。但肿瘤的大小可能也是影响转移灶癌旁转移的重要因素，有研究表明，随着肝转移灶直径增大，癌巢细胞的几何级数生长，更容易出现微转移、卫星灶及周围侵犯[28]，因此有必要探讨不同病灶R1切缘对预后的影响。Sasaki等[28]将R1切缘细分为Type1（小病灶型R1）和Type2（最大病灶型R1），搜集2000-2015年间606例CRLM患者的临床资料，其中251例为多发肝转移，R0切除156例（＞1 mm），R1切除95例（＜1 mm）。R1切缘中Type1型50例，Type2型45例。结果表明，R1切缘、R0切缘与患者预后无关；将R1切缘分为Type1和Type2两种类型后，两种类型间局部复发率无明显差异（18.8%vs19.2%，P=0.99）；在生存期方面，Type1切缘与R0切缘相当，Type2则明显劣于R0切缘（36.5个月vs66.6个月，P=0.002）和Type1（36.5个月vs53.3个月，P=0.037）。在多因素分析中，只有Type2是患者的独立预后危险因素。由此可见，病灶大小与R1切缘预后明显相关，是否有必要将最大病灶＜1 mm的切缘定义为R1有待进一步探讨，但至少目前我们更应关注的是多发肝转移病灶中最大病灶的切缘状态，因为最大病灶的R1切缘才是影响预后的关键。

紧邻血管的R1切缘与肝实质R1切缘对预后的影响一样吗？Viganò等[29]开展的一项前瞻性研究纳入2004-2013年10年间226例CRLM患者，研究将R1切缘界定为＜1 mm，其中血管R1切缘（R1 Vasc）指肿瘤从1、2级Glissonean蒂或距离汇入下腔静脉4 cm以内肝静脉上剥离，肝实质R1切缘（R1 Par）则指肝断面的R1。研究中R0切缘95例，R1切缘131例，其中R1 Vasc、R1 Par切缘分别为46例和107例，22例同时具有R1 Vasc、R1 Par切缘。结果发现，R1 Vasc和R0切缘局部复发率相当，分别为37.5%和35.8%，而R1Par切缘复发率高达49.5%，明显高于R1 Vasc和R0切缘（P=0.042）。患者5年OS，R1 Vasc和R0切缘分别为59.4%和54.3%，而R1Par切缘仅为32.5%，明显低于R1 Vasc和R0切缘（P=0.023）。在多因素分析中，R1 Par切缘是降低患者生存期的独立危险因素。可见不同解剖位置R1切缘CRLM预后也有明显差异，血管R1切缘因有同R0切缘相似的预后，因此紧邻大血管剥离肿瘤而保护肝脏重要结构是值得推荐的操作方式；而肝实质R1切缘代表较差的预后，需要尽量避免。

基因状态及原发肿瘤部位对R1切缘是否有影响？Brudvik等[30]回顾性分析了633例RAS状态明确的患者，发现RAS突变组切缘阳性率为11.4%，RAS野生型组切缘阳性率为5.4%（P=0.007），提示RAS突变与更强的肿瘤侵袭性和（或）迁移力表型相关，推荐对于RAS突变的患者，手术要争取达到1 cm切缘，而对于RAS野生型患者，即使切缘小于1 cm也应积极手术切除。Margonis等[31]分析411例CRLM患者不同KRAS状态下切缘距离对OS的影响，将R1切缘定义为＜1 mm，R0切缘再分为三组（1～4 mm，5～9 mm和≥10 mm）。KRAS野生型的患者中，与R1切缘相比，1～4 mm或更大的切缘距离与改善的OS相关（所有P＜ 0.05），但1～4 mm的切缘与5～9 mm及≥10 mm切缘组比较OS没有统计学差异（所有P＞ 0.05）。相反，KRAS突变型的患者，R0的三组切缘与R1切除相比在5年OS方面都没有好转（所有P＞ 0.05），这意味着即使获得1 cm切缘也无助于提高KRAS突变的患者预后。该研究小组又分析了389例KRAS状态明确的CRLM患者（野生型249例，突变140例），分为解剖性肝切除组与非解剖肝切除组，结果发现，KRAS野生型患者的解剖性和非解剖性肝切除其DFS没有差异（24.7个月vs20.4个月；P=0.142），但在KRAS突变患者中解剖性肝切除有统计学差异（10.5个月vs33.8个月，P＜ 0.001）。研究者认为，非解剖性肝切除与KRAS突变型患者的DFS较差有关，由于KRAS突变CRLM的侵袭性，可能需要更广泛的解剖学肝切除[32]。最近的研究发现，左半肝CRLM患者的DFS较低，但肝切除术后OS较高，表明原发肿瘤位置可能影响无法切除或者切缘阳性CRLM患者的长期预后[33]。McVey等[34]的研究首次表明，CRLM肝切除术后R0与R1切缘因原发肿瘤位置不同而对OS有影响，右半CRLM的335例患者中，1、3和5年OS在79例R1切缘者分别为89.1%、61.1%和24.1%，在248例R0切缘者分别为87.1%、64.7%和49.6%（P＞0.05）。左半CRLM的397例患者中，1、3和5年OS在92例R1切缘者分别为84.8%、57.2%和36.5%，在302例R0切缘者分别为93.4%、73.6%和60.1%（P=0.001）。Margonis[35]等也证明，手术切缘的重要性取决于KRAS的突变状态，当KRAS野生型（而非KRAS突变）时，手术切缘是OS的重要预测因子。右半CRLM更多地含有微卫星不稳定，具有KRAS或BRAF突变，预后比左半CRLM患者差[36]，这些可能是右半CRLM肝切除不受切缘状态影响的原因。

4 小结

CRLM肝转移灶切缘是随着研究开展而认识逐渐深入的过程。从历史发展的角度经历了历次认识变迁，但总体趋势呈逐渐缩小的过程，目前R0切缘≥1 mm还是较为一致的共识。越来越多的证据表明，伴随辅助治疗标准化及分子靶向药物的应用普及，R1切缘也有望成为可接受切缘，特别是紧邻大血管的R1切缘及多发肝转移除最大病灶外的R1切缘。相比外科技术，肿瘤生物学是决定预后的重要因素，有待进一步开展RAS基因状态、原发肿瘤位置等对肝切缘影响的研究。