维生素D与2型糖尿病患者的认知功能障碍研究进展

陈蕊华 蒋晓真

上海市浦东新区人民医院内分泌科 201299

维生素D不足[25(OH)D3<20 μg/L)和缺乏[(25(OH)D3<20 μg/L)]在临床上非常常见[1]。2型糖尿病(T2DM)在中国的患病率逐年增加，已达到10.4%[2]。这两种情况都与认知衰退密切相关[3]。尽管有研究假设维生素D营养不足的T2DM患者可能会出现认知能力加速下降，但针对此假设的队列研究和干预研究却很少。本文就维生素D的生理功能、维生素D营养状况与糖尿病的发生和神经系统并发症的联系，及维生素D在认知障碍发生、发展中的作用进行综述，为预防和治疗伴有维生素D缺乏症的T2DM患者的认知功能减退提供一定依据。

1 维生素D缺乏的流行病学

人体内的维生素D主要通过饮食补充和光合作用获得，1,25(OH)2D3是它的活性形式，除了调节钙、磷代谢以及维持骨骼健康的经典作用外，还可调节细胞增殖和分化、免疫、炎性反应、神经元健康和内分泌系统，发挥多种生理作用[4-5]。

维生素D可能对肥胖、1型和2型糖尿病具有一定的预防作用[6-7]。基于骨骼健康和死亡率数据的共识表明，循环25(OH)D3水平在30～<80 μg /L是一个合理的范围[8]。 维生素D营养状况不佳在全世界范围内极为普遍。Chowdhury等[9]的荟萃分析表明，美国的维生素D不足和缺乏率为69.5%(95%CI：62.1%～77.7%)，欧洲为86.4%(95%CI：78.4%～95.2%)，两地区研究人群中分别有4%和15%存在严重维生素D缺乏(<10 μg/L)。流行病学调查显示，25(OH)D3缺乏的危险因素包括双峰年龄组(新生儿、学龄前儿童和老年人)、肥胖、缺乏阳光照射(紫外线不足、空气污染)、饮食不足、遗传变异，维生素D前体转化为25(OH)D3的多态性等[10-11]。在中国，不同地区的人群维生素D营养状况不尽相同。一项2010—2012的流行病学调查显示，当切点位于20 μg/L时，中国6～17岁儿童和青少年的维生素D缺乏比例为53.2%[12]。上海的一项研究显示，成年男性和女性血清25(OH)D3水平<20 μg/L的发生率分别为35.4%和50.5%，提示维生素D缺乏的普遍性[13]。

25(OH)D3水平降低与全因死亡和心血管病死亡风险升高相关，维生素D水平每降低10 μg/L，全因死亡率升高16%(95%CI：8%～23%)。补充维生素D只能减少老年人的死亡率，且仅当单独使用维生素D3时(不伴随钙补充)有效。而另一种异构体维生素D2的补充剂却未能显著降低死亡率[9]。Wang等[14]研究显示，单独补充维生素D但不补钙可显著降低心血管事件的发生。推测钙的摄入量增加可能会弱化维生素D的益处。

2 糖尿病时维生素D的缺乏及机制

研究显示，维生素D水平与2型糖尿病的发生率呈负相关，糖尿病患者维生素D水平显著低于非糖尿病人群[15-16]。提示补充维生素D可能降低糖尿病的发生风险。但现有的研究显示，维生素D并不是对所有人群都有预防糖尿病的作用[17]。有荟萃分析显示，补充治疗后维生素D水平大于30 μg/L的人群胰岛素抵抗改善明显，体重指数在25～30 kg/m2及糖尿病前期者发生糖尿病的风险更小，其中，每日补充维生素D>2 000 IU者糖尿病预防效果更佳。

2型糖尿病发病的主要病理机制是胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能障碍和全身的慢性炎性反应。维生素D可通过直接作用和间接作用来改善胰岛β细胞功能。直接作用：跨细胞1α-羟化酶使维生素D在胰岛β细胞中发生活化。 维生素D通过下调Fas相关途径(Fas/FasL)调节细胞凋亡作用及细胞因子水平，从而增强胰岛素分泌并促进β细胞存活。间接作用：胰岛素分泌受细胞膜钙离子内流的影响[18]。维生素D可调节钙结合蛋白，钙结合蛋白通过调节细胞内钙浓度，间接调节胰岛素的释放。另一种可能的机制是低维生素D状态诱发继发性甲状旁腺功能亢进症。升高的甲状旁腺激素通过使细胞内钙的反常增加，进而损害葡萄糖诱导的胰岛素分泌所需的钙信号，抑制β细胞中胰岛素合成、分泌并加重靶细胞中的胰岛素抵抗[19]。

除此之外，维生素D缺乏时，多种基因(如MBD2、Gpx3、Insig1、Prdx2等)的高甲基化可导致糖尿病发病[20]。而维生素D可以通过增加DNA去甲基化酶的表达，抑制许多糖尿病相关基因的高甲基化，从而预防糖尿病的发生。

2型糖尿病患者更容易发生维生素D缺乏。主要机制是：(1)维生素D的摄入减少：包括日晒减少、由于饮食控制导致的含有维生素D的食物摄入量减少。(2)维生素D吸收不良：肠道吸收功能减退、糖尿病肾病导致的维生素D结合蛋白丢失，高胰岛素血症导致成纤维生长因子23水平升高，从而抑制1α-羟化酶活性，均可导致1,25(OH)D3合成不足[11,21]。另外，糖尿病患者往往合并许多其他临床问题(高龄、肥胖、高血压和慢性肾病)，从而发生靶器官对维生素D的抵抗，也影响了维生素D应有的临床效应。

3 糖尿病与认知功能障碍的关系

研究显示，糖尿病患者发生轻度认知功能障碍和痴呆的风险分别是非糖尿病人群的1.5倍和1.6倍[22]。认知缺陷可能发生在糖尿病的最早阶段，并且随代谢异常而进一步恶化，它的发生是多因素共同作用的结果，包括：(1)糖尿病大血管病变引起的脑动脉硬化、脑梗死。(2)糖尿病引起的大脑微血管病变，广泛的微血管缺血。(3)高血糖毒性和持续的晚期糖基化终末产物引起的氧化应激、炎性反应。(4)胰岛素抵抗，脑实质β淀粉样蛋白沉积[23]。这些因素包括了遗传基因的易感性，也有药物及糖尿病并发症的相互作用，最终导致认知功能的减退和痴呆。因此，在糖尿病发病初期应加强对这些患者认知功能的筛查和重视，以早日发现其中存在认知功能减退和痴呆的高危人群，及时干预。

4 维生素D缺乏在糖尿病认知障碍中的作用机制

维生素D缺乏与认知功能的联系在近年来开始受到人们的关注。但多个研究结果却并不完全一致。在非洲裔美国人和西班牙裔人群中，低维生素D水平与认知功能减退有关[24]。在瑞典随访18年的队列研究则显示，对于老年男性，基线维生素D水平与未来痴呆的发生风险并无显著联系[25]。最近的专家共识认为，维生素D缺乏会增加老年人认知能力下降和痴呆的风险[26]。研究表明，维生素D在大脑的生理代谢中发挥重要作用。维生素D可以通过大脑毛细血管中的血-脑屏障进入脑脊液和大脑。脑脊液中25(OH)D3的浓度与血清中的浓度呈正相关。维生素D通过维生素D受体发挥作用，维生素D受体在中枢神经系统包括海马、下丘脑、皮层和皮层下的几乎所有区域的神经元和神经胶质细胞中表达，这些都是认知过程中不可或缺的重要区域。维生素D可促进神经营养因子合成；调节酪氨酸羟化酶(多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素合成的限速酶)的表达，保护多巴胺神经元；通过减少自由基的形成来抑制大脑中的氧化途径；增加抗氧化剂(γ-谷氨酰转肽酶)的产生，逆转氧化应激相关的线粒体功能障碍；下调 L型钙通道表达，减弱兴奋性神经毒素的有害作用；还通过减少β淀粉样蛋白前体转录来阻止β淀粉样蛋白的积累和刺激β淀粉样蛋白的吞噬清除，发挥神经保护作用[27]。

关于维生素D缺乏与2型糖尿病患者发生认知功能障碍之间联系的相关研究较少。本研究小组曾经对2型糖尿病患者进行维生素D与认知功能减退的调查，结果显示，维生素D水平与糖尿病患者的认知独立相关[28]。提示它是糖尿病患者认知功能减退的独立危险标志物。2型糖尿病患者若发生维生素D缺乏或不足可能更容易发生认知功能减退，但如果认知功能障碍的糖尿病患者同时存在维生素D缺乏，可能意味着可以通过补充维生素D来改善认知的损害。动物研究显示，糖尿病可导致大鼠额叶皮质的胆碱乙酰转移酶活性降低，乙酰胆碱酯酶的活性升高，而维生素D治疗可能是通过增强前额皮质胆碱能传递来改善大鼠的认知功能[29]。也有研究认为，维生素D可通过调节钙稳态保护神经元，从而提高糖尿病大鼠的学习和记忆能力[30]。但目前尚缺乏大样本的维生素D干预糖尿病患者认知功能减退的研究。也有学者提出，低维生素D虽然与较差的认知有关，但干预性研究尚未显示维生素D补充剂的确切认知获益[31]。这可能与疾病治疗时间窗有关，因此仍需要摸索和选择合适的维生素D治疗的人群以达到最佳治疗效果。

总之，认知功能障碍可导致糖尿病患者的生活自理能力下降，药物治疗和饮食控制依从性降低，从而影响患者的血糖控制，增加并发症风险。各种糖尿病相关或非相关机制导致的维生素D缺乏或不足可能与认知功能障碍的发生、发展存在密切联系。维生素D缺乏与2型糖尿病可相互协同，加重认知功能的损害。通过补充足量的维生素D可能逆转这种损害，从而达到临床获益。但有待于更多设计合理的临床随机对照研究来提供更可靠的证据。