PCSK9抑制剂在糖尿病患者调脂治疗中的应用

田雨苗 吕冬青 任毅， 杨静

1山西医科大学，太原 030001; 2山西医科大学第一医院内分泌科，太原 030001

糖尿病是内分泌系统最常见的疾病之一，通常伴随脂代谢紊乱、高血压、肥胖等危险因素。研究显示，预计到2040年，世界糖尿病患者将达6.4亿人[1]，75%的死因为心血管疾病[2]。脂代谢紊乱是引发心血管疾病的核心环节，也是发生心血管疾病最常见且可调控的因素，特别是与动脉粥样硬化性心脏病的发生、发展密切相关[3-4]。因此，对于糖尿病患者，在控制血糖的同时，对血脂的调控也成为防治糖尿病的重中之重。2017年美国临床内分泌医师学会(AACE)指南对糖尿病合并血脂异常的患者做出药物推荐：使用大剂量他汀类药物治疗或他汀类联合依折麦布(ezetimibe)或前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂，使低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)<55 mg/dl作为血脂控制目标[5]。他汀类药物存在一定的不良反应与局限性，PCSK9抑制剂在降低血脂的同时，对糖尿病新发病率、糖尿病患者血糖的调控及安全性无明显影响，是目前临床调节糖尿病患者脂代谢紊乱的新靶点。

1 PCSK9及其作用机制

PCSK9是一种前蛋白转化酶，位于1p32.3，长约22 kb，由前体肽、信号肽、催化区结构域和富含半胱氨酸的C端构成[6]。PCSK9主要由肝脏产生，其次是肺脏、肾脏、小肠、胰腺等部位[7]。

正常人体中，低密度脂蛋白受体(LDL-R)与LDL-C结合后形成复合物，进入肝细胞内，然后LDL-R与LDL-C解离，LDL-C通过溶酶体被降解，但LDL-R不被降解，在肝细胞表面与血浆中的LDL-C重新结合。PCSK9在肝细胞中催化、裂解、成熟并分泌到血浆中，在肝细胞表面与LDL-R和LDL-C结合形成复合体，复合体在细胞内吞作用下入胞，通过溶酶体降解复合体，使LDL-R的含量减少，防止LDL-R再循环回到肝细胞膜表面。因此，与LDL-R结合的LDL-C不能被运送到肝脏清除，进而使血液中LDL-C的含量增多，血脂水平升高[8-9]。相反，当PCSK9减少或受到抑制，LDL-R的降解减少，能够与更多的LDL-C结合，将使血液中的LDL-C减少。因此，PCSK9抑制剂成为新型降脂药物，促进胆固醇的排泄，对维持体内胆固醇稳态发挥关键作用。

2 PCSK9抑制剂的分类

目前对于PCSK9抑制剂的研发主要包括以下5类：单克隆抗体、反义寡核苷酸类药物、小干扰RNA(siRNA)类药物、模拟抗体蛋白药物、小分子抑制剂[10]。处于临床试验阶段的有单克隆抗体、反义寡核苷酸类药物及小分子抑制剂。这3种药物均属于注射型抗体类药物。单克隆抗体是研发最为成熟的抑制剂，通过与血液中的PCSK9直接结合，使与LDL-R结合的PCSK9数目减少，增加LDL-R与LDL-C的结合，清除血浆中的LDL-C。目前美国食品药品监督管理局批准上市的只有alirocumab和evolocumab两种药物[11]。

3 PCSK9抑制剂与胰岛素相互作用

3.1 PCSK9影响胰岛素的分泌 研究表明，胰腺δ细胞产生、释放的PCSK9可严格调控LDL-R在胰腺内的表达，有助于维持适当的生理平衡，限制β细胞胆固醇超载，促进胰岛素释放；当胰腺δ细胞分泌PCSK9受到抑制时，β细胞释放的胰岛素减少，这可能与糖尿病的发生有关[7]。也有研究显示，敲除小鼠肝细胞表达的PCSK9基因，LDL-R在肝细胞表面的表达增多，与血液中LDL-C结合后，导致血液中LDL-C含量下降，继而降低了心血管事件的发病风险，但与糖尿病的发生无明确关系[12]。这可能是PCSK9对胰腺LDL-R表达的调控与小鼠肝细胞PCSK9无关[7]。

3.2 胰岛素影响PCSK9的表达 研究发现，胰岛素与PCSK9的表达有关。Costet等[13]发现，小鼠在禁食24 h后，肝脏中PCSK9 mRNA的含量下降73%，PCSK9蛋白表达量降低2倍，在给予小鼠高糖饮食后，PCSK9的表达升高至正常水平。分离得到小鼠肝细胞并给予胰岛素和葡萄糖处理，经胰岛素处理后，肝细胞PCSK9 mRNA的含量增加4～5倍，经葡萄糖处理后则无明显变化。表明胰岛素可使PCSK9的含量上调。

因此，当胰腺δ细胞受损时，胰腺产生的PCSK9减少，导致LDL-R在β细胞内表达增加，使胆固醇在胰岛β细胞内聚集，β细胞发生脂肪变性，释放入血的胰岛素减少，导致高血糖和糖耐量受损。当肝脏产生PCSK9未被抑制时，LDL-C在肝脏中的清除减少，导致脂代谢紊乱及心血管事件的发生[7]。

4 PCSK9抑制剂对糖尿病患者的调脂作用

由于糖尿病患者的血脂谱相对独特，更多为混合性血脂异常，主要表现为甘油三酯及LDL-C水平升高、高密度脂蛋白-胆固醇水平降低。因此，糖尿病患者血脂管理更加复杂。目前临床应用最广泛的是他汀类药物，但存在一定的不良反应和局限性，如肝酶升高、横纹肌溶解、血糖升高、最大剂量使用后LDL-C仍不能达标及大剂量治疗的安全性。也有研究表示，单纯血脂异常患者最大剂量使用他汀类药物治疗后会引起糖尿病的新发病率升高[14]。PCSK9抑制剂能够显著降低高脂血症患者的LDL-C水平。ODYSSEY OUTCOMES研究中急性冠状动脉综合征患者接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗后，LDL-C仍不能达标，将这些患者随机分为alirocumab治疗组和安慰剂组，48个月后，alirocumab治疗组LDL-C水平显著降低，且与安慰剂组相比，药物不良反应差异无统计学意义[15]。说明PCSK9抑制剂对减少心血管事件的发生具有一定的有效性和安全性。同时也有荟萃分析表明，对于高血脂症患者，在使用PCSK9抑制剂治疗后，糖化血红蛋白及空腹血糖没有显著升高，也没有增加糖尿病的新发病率[16-17]。

4.1 PCSK9抑制剂可降低糖尿病患者的血脂水平 ODYSSEY DM-INSULIN研究纳入使用胰岛素治疗的1型糖尿病患者或2型糖尿病患者，存在高心血管事件发生的风险、接受最大剂量他汀类药物治疗后LDL-C仍不能达标。给予皮下注射alirocumab 75 mg/次，1次/2周，若第8周时LDL-C水平仍大于70 mg/dl，则增加剂量至150 mg。24周时，alirocumab组中70.2%的1型糖尿病患者和76.4%的2型糖尿病患者LDL-C<1.8 mmol/L(P<0.000 1)。与安慰剂组相比，alirocumab显著降低LDL-C水平(P<0.000 1)。同时降低了非高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)、载脂蛋白B、脂蛋白Lp(a)水平，升高了HDL-C水平[1]。

ODYSSEY DM-DYSLIPIDEMIA研究以成年2型糖尿病患者为研究对象，使用最大剂量他汀类药物治疗后，非HDL-C不达标，存在动脉粥样硬化性心血管疾病或伴有至少一个其他危险因素，给予皮下注射alirocumab 75 mg，1次/2周，若第8周时，非HDL-C≥2.59 mmol/L，则在12周时alirocumab剂量增加至150 mg。24周时，与安慰剂相比，alirocumab可显著降低非HDL-C水平，同时改善了其他脂类水平，包括使LDL-C下降43.0%、使载脂蛋白B下降32.3%、使总胆固醇下降24.6%。该研究表明，对于伴有复杂混合型血脂异常的高心血管事件风险的2型糖尿病患者，若已给予最大剂量他汀类药物治疗，非HDL-C仍不达标时，加用PCSK9抑制剂alirocumab后，可显著降低非HDL-C水平，同时能够改善其他血脂水平[18]。

同样，FOURIER研究也表明，给予皮下注射evolocumab 140 mg，1次/2周，48周后可使2型糖尿病患者LDL-C水平降低60%[19]。说明PCSK9抑制剂可显著降低LDL-C的水平。

4.2 PCSK9抑制剂不影响糖尿病患者血糖的调控 有报道指出，他汀类药物可使糖尿病患者的糖化血红蛋白增加0.12%，糖尿病新发病率增加9%[20]。那么，PCSK9抑制剂是否会影响糖尿病患者的糖化血红蛋白及血糖呢？

ODYSSEY DM-INSULIN研究表明，无论是1型糖尿病还是2型糖尿病，应用alirocumab治疗后，受试者的HbA1c及空腹血糖水平总体保持稳定。Sabatine等[21]也证实，应用evolocumab后没有增加血糖正常者的新发糖尿病风险，且随时间的变化，无论是糖尿病患者还是糖尿病前期者，他们的HbA1c和空腹血糖总体保持相似，说明PCSK9抑制剂不影响血糖的调控。

4.3 PCSK9抑制剂在糖尿病患者中应用的安全性 尽管有报道指出，在应用evolocumab后可发生神经认知事件，但OSLER研究表明，与对照组(使用他汀类药物标准治疗)相比，应用evolocumab后不良事件的发生率相似，包括死亡、心肌梗死、不稳定性心绞痛、冠状动脉重建、卒中、短暂性缺血和心力衰竭等[22]。Ray等[18]证实了糖尿病患者应用alirocumab后，与对照组(使用他汀类药物标准治疗)相比，不良事件的发生率基本相似。Sabatine等[21]研究发现，对于糖尿病患者，应用evolocumab后，与安慰剂组相比，不良事件发生率分别为78.5%和78.3%；而非糖尿病者发生不良事件的比例为76.8%。表明PCSK9抑制剂发生不良事件的比例与安慰剂组相似，甚至和非糖尿病者的比率接近。因此，PCSK9抑制剂具有良好的安全性。

综上所述，脂代谢紊乱与心血管事件的发生密切相关，糖尿病心血管事件成为目前糖尿病的主要死因。因此在临床实际工作中，既要做到平稳降糖，维持血糖的稳定，又要密切关注患者的血脂水平，特别是LDL-C的水平。研究表明，LDL-C水平每下降1.0 mmol/L，发生心、脑血管事件的风险下降20%[23]。目前，他汀类药物仍是降脂治疗的主流，但随着PCSK9抑制剂研究的不断深入，特别是alirocumab及evolocumab的问世，为糖尿病心血管事件的防治带来了希望，成为降脂及预防心血管事件发生的新方向。