奥沙利铂联合雷替曲塞治疗老年晚期结直肠癌患者的疗效观察

张晓飞 韩竞春 于 剑 姜 媛 曹秋婷 邹 玲

近年来，随着经济的不断发展以及人们生活习惯的不断改变，结直肠癌的发病率不断升高，是临床常见的恶性肿瘤之一，严重威胁人们的健康安全[1-2]。氟尿嘧啶是治疗结直肠癌的基本化疗药物，但该药物在发挥效用的同时也具有严重的不良反应，同时用药时间长，给患者带来长期不适感。结直肠癌多发生于老年患者，患者体质较差，难以忍受长期化疗所带来的痛苦，耐受性较差，因此寻找科学有效且不良反应少的治疗方案成为结直肠癌临床治疗的研究焦点。目前，临床上治疗中晚期结直肠癌的标准方案是奥沙利铂与氟尿嘧啶联合亚叶酸钙治疗。雷替曲塞是一类喹唑啉叶酸盐类似物，目前已经成为国外治疗结直肠癌的一线用药，但国内用于治疗结直肠癌的研究尚不多。本研究采用奥沙利铂联合雷替曲塞治疗老年结直肠癌患者，同时与奥沙利铂联合氟尿嘧啶/亚叶酸钙治疗方案对比疗效及安全性，探讨雷替曲塞联合奥沙利铂联合治疗老年结直肠癌的疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月至2016年1月在日本东北大学病院肿瘤内科接受治疗的结直肠癌患者52例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组26例。对照组中，男15例，女11例，年龄60～79岁，平均（65.4±2.8）岁；直肠癌12例，结肠癌14例；肝转移6例，腹膜转移7例，肺转移5例，骨髓转移6例，其他部位转移2例。观察组中，男14例，女12例，年龄62～80岁，平均（66±3）岁；直肠癌11例，结肠癌15例；肝转移5例，腹膜转移8例，肺转移3例，骨髓转移5例，其他部位转移5例。两组患者性别、年龄、癌症类型、肿瘤转移方面差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：年龄≥60岁，且经病理组织学或细胞学检查诊断为Ⅲ～Ⅳ期结直肠癌；结直肠癌根治切除术后复发或转移未进行化疗；停止使用辅助药物≥6个月或停止放射治疗≥3个月，未使用过雷替曲塞或奥沙利铂治疗；至少存在 1个可测病灶，磁共振成像（MRI）或CT检查病灶≥1 cm，X线片或B型超声检查病灶≥2 cm；耐受化疗评分0～2分，预计生存期 3个月以上；无血液系统疾病，血常规检查：血小板≥100.0×109/L，血白细胞≥4.0×109/L，转氨酶≤正常值上限×2.5，尿素、肌酐≤正常值上限×1.5；心电图检查正常者；无其他恶性肿瘤病史或抗肿瘤伴随治疗；知情同意。

排除标准：因各种原因中途退出者；不愿参与本研究者；合并其他肿瘤或严重急、慢性疾病；本研究开始前已经开始接受雷替曲塞或奥沙利铂治疗者。

1.3 治疗方法

对照组患者采用奥沙利铂联合氟尿嘧啶/亚叶酸钙方案治疗。奥沙利铂100 mg/m2，静脉滴注3 h，第1天；氟尿嘧啶375 mg/m2，每次2 h，第1～5天静脉滴注；亚叶酸钙200 mg/m2，每次2 h，第1～5天静脉滴注。21 d为1个周期。

观察组患者采用奥沙利铂联合雷替曲塞方案治疗。奥沙利铂100 mg/m2，静脉滴注3 h，第1天；雷替曲塞2.5 mg/m2，静脉滴注≥15 min，第1天。21 d为1个周期。所有患者在化疗前均进行预防呕吐处理，每个治疗周期结束后均复查血常规、尿常规、肝肾功能以及心电图检查等。间歇期每周复查血常规1次。两组至少治疗2个周期后评价疗效及安全性，至患者出现毒性不耐受或出现疾病进展停止，两组治疗不超过4个周期。

1.4 疗效及安全性评价

1.4.1 近期疗效每 2个周期结束评价近期疗效。根据RECIST目标病灶疗效评价标准分为：完全缓解（CR）：全部病灶消失且无新病灶出现，肿瘤标志物降至正常水平并可持续4周以上；部分缓解（PR）：所有集显目标病灶最长径总和缩小≥30%，并持续4周以上，无新病灶出现；疾病进展（PD）：与已记录的最小目标病灶最长径总和缩小增大超过 20%或出现新的病灶；疾病稳定（SD）：所有集显目标病灶最长径总和缩小但未达到PR水平，或增大未进展到PD水平[3-5]。客观有效率（RR）=CR+PR，疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。

1.4.2 远期疗效每1～2个月随访1次直至疾病进展，计算疾病进展时间（TTP）和总生存期（OS）。TTP指从第1天化疗开始计算，直至出现疾病进展结束。OS为化疗第1天至2017年3月随访结束。

1.4.3 不良反应根据美国国立癌症研究所常见不良事件评价标准 3.0版本进行不良事件分级，分为0～Ⅳ度[5]。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 两组近期疗效比较

对照组和观察组均完成 4个周期化疗。两组患者治疗期间未出现因毒性不耐受而终止治疗，也未发生治疗相关死亡病例。所有病例均可评价疗效。观察组的治疗有效率高于对照组，两组差异有统计学意义（χ2=6.521，P=0.001）。观察组的疾病控制率为65.4%，高于对照组的42.3%，两组差异有统计学意义（χ2=4.624，P=0.036），见表1。

表1 两组患者近期疗效比较

2.2 两组远期疗效比较

随访至2017年3月，对照组的TTP为3.7～9.5个月，中位TTP为5.6个月（95%CI：4.83～5.84）；观察组的TTP为4.5～13.8个月，中位TTP为8.9个月（95%CI：6.41～10.92）。两组患者中位TTP差异有统计学意义（χ2=12.578，P=0.001）。观察组的OS为7.8～19.9个月，中位OS为10.9个月（95%CI：9.52～12.64）；对照组的OS为6.5～16.8个月，中位OS为 9.4个月（95%CI：7.25～11.54），两组中位OS比较，差异有统计学意义（χ2=4.52，P=0.043）。

2.3 两组不良反应比较

两组患者治疗期间主要不良反应为骨髓抑制、呕吐、腹泻、疲劳、脱发、周围神经毒性、转氨酶升高等。观察组中性粒细胞增多发生率为66.7%，高于对照组的 41.7%，但两组比较差异无统计学意义（χ2=2.814，P=0.136）；观察组转氨酶升高发生率为47.6%，高于对照组的20.8%，但两组差异无统计学意义（χ2=3.62，P=0.112）；对照组呕吐发生率为66.7%，高于观察组的33.3%，两组比较差异有统计学意义（χ2=4.981，P=0.038）。其余各项不良反应比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

3 讨论

老年结直肠癌患者确诊为晚期达 75%以上，错过最佳手术根治时机。即使部分患者可行手术切除根治术，但5年生存率仅为60%左右，术后2年约有 50%的患者会局部复发或出现肿瘤远处转移，因此需要进一步接受化疗[3]。老年结直肠癌患者体质较差，难以忍受长期的化疗。此外，结直肠癌目前难以彻底治愈，临床上仅能通过放化疗延长患者的生存期并改善症状，提高患者的舒适度。因此，对于老年结直肠癌患者，选择安全、不良反应小的化疗药物显得尤为重要。雷替曲塞与氟尿嘧啶相似，均是胸苷酸合成酶抑制剂，但与氟尿嘧啶相比，其能更为特异地与胸苷酸合成酶结合，进而阻断肿瘤细胞的增殖。胸苷酸合成酶是DNA合成的关键酶，雷替曲塞抑制胸苷酸合成酶，可导致DNA断裂及细胞凋亡。同时，雷替曲塞还可借助细胞膜上的叶酸甲氨蝶呤载体被细胞主动摄取，进入细胞内部后又被快速降解为多聚谷氨酸类化合物，这些化合物可有效抑制胸苷酸合成酶的功能，同时还可长期在细胞内停留并发挥细胞毒作用，抑制肿瘤细胞 DNA的合成[4]。奥沙利铂是一种新型的铂类抗癌药物，可通过产生水化衍生物对肿瘤细胞DNA产生作用，导致DNA链之间和内部发生交联，进而抑制肿瘤细胞DNA的合成，最终产生细胞毒作用。研究显示，奥沙利铂与雷替曲塞的作用机制不同，二者联合应用可形成协同增效的作用[5]。

表2 两组患者不良反应发生情况比较(例)

既往研究显示，奥沙利铂联合雷替曲塞治疗转移性结肠癌的有效率可达59.6%，中位TTP为4.5个月，中位OS为1.1个月，同时患者耐受性良好，由此认为奥沙利铂联合雷替曲塞治疗转移性结直肠癌具有较好的疗效及安全性[6]。近年研究报道利用奥沙利铂联合雷替曲塞治疗二线化疗失败的结直肠癌患者17例，有效率可达64.7%，中位TTP为42周，中位OS为110周[7]。目前，临床上治疗中晚期结直肠癌主要采用奥沙利铂与氟尿嘧啶/亚叶酸钙标准治疗方案。本研究比较了奥沙利铂联合雷替曲塞与联合氟尿嘧啶/亚叶酸钙方案的治疗效果及安全性，结果显示观察组的治疗有效率为38.5%，疾病控制率为65.4%，与既往研究报道一致；观察组的中位OS为10.9个月（95%CI：9.52～12.64），低于国外同类报道的15.6个月[8]，可能原因是本组患者的年龄偏大。本研究中观察组有效率为38.5%，对照组为11.5%，观察组疗效显著优于对照组，与既往研究报道一致[9]。

本研究中，对照组呕吐发生率显著高于观察组，其余不良反应如腹泻、疲劳、脱发、周围神经毒性以及转氨酶升高多为轻中度，经对症治疗后均得到缓解，提示奥沙利铂联合雷替曲塞治疗老年结直肠癌具有较高的安全性。此外，雷替曲塞用药较为简便，仅需15 min左右的持续静脉注射即可完成，与氟尿嘧啶相比，用药周期短，患者依从性较高，更适合老年患者使用。同时，国外文献报道雷替曲塞的心脏相关毒性明显低于氟尿嘧啶，但由于老年人体质较差，一般均有部分心脏基础疾病，因此雷替曲塞能否作为老年结直肠癌患者的一线用药有待于进一步论证[10]。

综上所述，奥沙利铂联合雷替曲塞治疗老年晚期结直肠癌疗效较好且安全性良好。但关于雷替曲塞能否作为老年结直肠癌治疗的一线用药有待于后续验证，同时本研究还缺乏 5年生存期相关数据，相关安全性和疗效还需进一步扩大样本数量和研究周期进行论证。