利奈唑胺与万古霉素治疗革兰阳性球菌感染的循证药物经济学分析

哈 娜 海 鑫

革兰阳性球菌是社区和医院感染的重要病原菌，可引起复杂皮肤软组织感染、重症肺炎、感染性心内膜炎、菌血症以及脓毒血症等疾病[1]。近年来，抗生素滥用误用形势日益严峻，出现了大量耐药菌株，尤其是对 β-内酰胺类、头孢菌素类、氟喹诺酮类等一线抗生素同时耐药的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的出现[2]，使革兰阳性球菌感染的治疗难度明显增加，延长了治疗时间，同时也增加了医疗费用的支出，甚至导致部分患者因治疗无效而病死。因此，如何优化革兰阳性球菌感染的治疗，合理选择相应抗生素，越来越受到临床的关注和重视。

利奈唑胺和万古霉素均为目前临床治疗革兰阳性球菌感染的一线药物。本研究采用循证医学和药物经济学相结合的方法，对国内外发表的相关临床研究进行分析，同时运用药物经济学分析方法，对利奈唑胺和万古霉素治疗革兰阳性球菌感染的成本-效果进行分析，以期获得更加安全、有效、经济的治疗策略，为临床合理使用利奈唑胺和万古霉素提供理论支持。

1 资料与方法

1.1 检索策略

运用循证医学PICOS原则进行文献检索，限定检索时间为数据库建库至2018年6月，以“利奈唑胺”“万古霉素”“革兰阳性球菌”作为关键词检索中国期刊全文数据库、中文期刊全文数据库、万方数据知识服务平台等中文数据库，以“Linezolid”“Vancomycin”“gram-positive cocci”作为检索词在PubMed、Medline、Embase、Cochrane library等英文数据库中进行相关检索。采用关键词和主题词相结合的检索方式，同时对检索得到的文献进行参考文献回溯性二次检索。

1.2 纳入标准

1）研究类型为随机对照试验（RCT），不限盲法、分配隐藏，不限年龄、性别，发表语言限定为中文和英文；2）一种及以上革兰阳性球菌感染患者，包括肺炎、皮肤及软组织感染、菌血症或脓毒败血症等疾病；3）试验组的干预措施为利奈唑胺注射剂静脉给药，对照组的干预措施为万古霉素注射剂静脉给药；4）结局指标包括临床治愈率、药物不良反应发生率。

1.3 排除标准

1）利奈唑胺或万古霉素与其他对革兰阳性球菌也具有抗菌活性的抗生素联合使用；2）文献的试验设计相对不严谨（诸如存在诊断和疗效判定标准不规范、样本资料陈述不清或不全等）；3）重复发表的文献。

1.4 资料提取和质量评价

由 2名研究者按照纳入与排除标准，独立阅读文献题目和摘要，若与本次系统评价相关，同时又是随机对照试验则需要仔细阅读全文，筛选出符合纳入标准的文献。当出现不同意见时，2名研究者需相互讨论解决或由第三者判断解决。采用预先设计好的提取表格，分别提取记录纳入本研究文献的资料信息，包括研究的发表年限和作者信息，研究对象的基本特征，各组患者的基线可比性和干预措施、临床疗效以及药物不良反应发生率。

采用Cochrane提供的改良Jadad量表[3]对文献的质量进行评价，1～3分为低质量文献，4～7分为高质量文献。评价指标包括纳入研究的随机序列产生是否合理、有无使用随机化隐藏、是否采用盲法以及试验观察过程中有无受试对象撤出或退出。

1.5 药物经济学评价方法

临床效果数据来源于 Meta 分析所纳入文献中的临床治愈率，并以 Meta分析结果中各研究所占的权重值对临床治愈率进行加权处理。将 Meta分析获得的临床疗效结果与治疗成本数据相结合，从而进行相关药物的经济性评价。当试验组与对照组的临床疗效比较差异有统计学意义时，采用成本-效果分析（Cost-effectiveness analysis, CEA）方法，当二者之间的临床疗效比较差异无统计学意义时，采用最小成本分析（Minimum cost analysis, MCA）方法。

1.6 统计学分析

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行系统评价分析。使用Cochrane Q检验及I2法进行异质性检验，检验水准 α=0.10，如果P≤0.10且I2≥50%，则表明多个研究之间存在明显异质性，选择随机效应模型估计合并效应量；当多个研究之间满足同质性时，可选用固定效应模型估计合并效应量。二分类变量可选用优势比（OR）及其95%置信区间（CI）表示效应量；数值变量资料可采用加权均数差值（WMD）或标准化均数差值（SMD）及其95%CI表示效应量。使用μ检验对总体均数差进行假设检验，检验水准α=0.05，当P＜0.05时，判定差异有统计学意义，反之则可判定差异无统计学意义。使用“排除分析法”进行敏感性分析，使用“漏斗图”对文献发表偏倚进行识别。

2 结果

2.1 文献筛选结果

按照上述检索策略检索各数据库，初检共获得相关文献70篇，剔除重复文献后剩余46篇，通过阅读全文复筛最终得到符合纳入和排除标准的 8篇RCT研究文献（英文文献7篇，中文文献1篇）[4-11]。相关检索路径及结果见图1。

2.2 纳入文献的特征和质量评价

纳入研究的8篇[4-11]文献共涵盖5322例患者，其中试验组2693例，对照组2629例。试验组与对照组的文献发表年限、患者年龄、研究类型、感染病灶以及治疗方案等相关临床数据比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。纳入研究的8篇RCT文献的方法学质量评价结果显示，其中5篇[4,7,8,10,11]文献为高质量文献，其余3篇[5,6,9]为低质量文献，见表2。

2.3 纳入文献偏倚性分析

以纳入文献的OR值为横坐标，SE（log[OR]）为纵坐标，利用Revman 5.3软件对纳入研究的临床治愈率绘制漏斗图（图2）分析发表偏倚，临床治愈率漏斗图未见明显不对称，提示试验组与对照组在随访期结束后，在临床可评估患者临床治愈率方面所纳入的文献研究不存在明显发表偏倚，Meta 分析结果相对可靠。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床治愈率所纳入的 8 篇[4-11]文献均报道了临床治愈率，其中试验组患者1455例，临床治愈1174例；对照组患者1379例，临床治愈1053例。对其进行异质性检验，差异无统计学意义（χ2=13.32，df=7，P=0.06，I2=47%），可采用固定效应模型分析。Meta分析结果表明，两组临床治愈率比较差异有统计学意义（OR=1.31，95%CI：1.08～1.58，Z=2.73，P=0.006），提示利奈唑胺的临床疗效优于万古霉素。见图3。

2.4.2 亚组分析针对不同感染部位患者的临床疗效进行亚组分析，结果显示，在临床可评估患者随访结束后，各亚组内均无统计学异质性（P＞0.10且I2＜50%），可采用固定效应模型分析。将纳入肺炎患者的 6篇[4,7-11]文献合并后，试验组的临床疗效与对照组比较，差异有统计学意义（OR=1.32，95%CI：1.02～1.70，P=0.03），提示利奈唑胺治疗肺炎的临床治愈率优于万古霉素。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献的基本特征

表2 纳入文献质量评价

图2 纳入文献偏倚性分析的漏斗图

图3 试验组与对照组患者临床治愈率比较

将纳入皮肤及软组织感染患者的4篇[4-6,9]文献合并后进行 Meta分析，试验组的临床疗效与对照组比较，差异有统计学意义（OR=1.48，95%CI：1.06～2.07，P=0.02），提示利奈唑胺治疗皮肤及软组织感染的临床治愈率亦优于万古霉素。

将纳入菌血症或脓毒败血症患者的3篇[5,7,9]文献合并后进行Meta分析，试验组的临床疗效与对照组比较，差异无统计学意义（OR=1.05，95%CI：0.61～1.81，P=0.85），提示利奈唑胺治疗菌血症或脓毒败血症的临床治愈率与万古霉素相当。见图4。

2.4.3 安全性评价所纳入的8篇[4-11]文献均报道了不良反应发生率。试验组患者的药物不良反应发生率为 19.20%，对照组的药物不良反应发生率为19.32%。两组研究之间异质性比较差异无统计学意义（P＞0.10且I2＜50%），可采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，试验组与对照组患者的药物不良反应发生率比较差异无统计学意义（OR=1.00，95%CI：0.87～1.15，P=0.99），见图5。

图4 试验组与对照组患者临床治愈率亚组分析结果比较

图5 试验组与对照组患者总体药物不良反应发生率结果比较

其中4项研究[7,8,9,11]报道了肾功能异常，对照组（3.39%）高于试验组（1.64%），两组差异有统计学意义（OR=0.48，95%CI：0.29～0.78，P=0.004）；6项研究[4,5,6,8,9,11]报道了血小板减少，试验组（2.66%）高于对照组（1.41%），两组差异有统计学意义（OR=1.86，95%CI：1.20～2.88，P=0.006），见图6。

2.4.4 敏感性分析 敏感性分析是用于评价Meta分析结果是否稳定和可靠的分析方法。本研究针对纳入研究的8篇RCT文献，在随访结束后对患者的临床治愈率进行了敏感性分析。将临床可评估患者在随访期结束后临床样本例数＜100例的 2篇[4,9]研究剔除后，6篇[5,6,7,8,10,11]大样本病例研究的Meta分析结果显示，在随访结束后试验组的临床治愈率与对照组比较，差异有统计学意义（OR=1.24，95%CI：1.02～1.52，P=0.04）。上述结论与原结果相似，敏感性分析表明本研究的分析结果稳定可靠。见图7。

2.5 药物经济学评价结果

2.5.1 临床效果根据 Meta分析纳入的 8篇文献，得到每篇文献中试验组与对照组治疗革兰阳性球菌感染的临床治愈率，然后根据Meta分析结果提供的权重值，计算 8篇文献加权后的临床治愈率，并以此为效果指标。加权后试验组的临床治愈率为73.63%，对照组的临床治愈率为70.33%，见表3。

图6 试验组与对照组患者药物不良反应亚组分析结果比较

图7 试验组与对照组患者临床治愈率敏感性分析结果比较

表3 试验组与对照组患者的临床治愈率

2.5.2 成本数据成本是指人们所关注的某一方法或药物治疗所耗费的资源价值，包括直接成本、间接成本和隐性成本，用货币单位（元）表示[12]。由于间接成本和隐性成本有诸多不确定因素，因此本研究仅纳入直接医疗成本。在直接医疗成本中，通常包括药物治疗成本和相关医疗服务成本。本研究涉及的药品成本包括利奈唑胺和万古霉素的药品治疗费用；同时由于万古霉素具有肾毒性，需要定期监测血药浓度，而利奈唑胺可导致血小板减少，需要定期检测血常规，所以二者在检查费用上存在一定差异，亦纳入本研究。其他各项医疗服务费用诸如护理费、床位费等，假设两组基本一致，故不予考虑。

根据Meta分析纳入的文献，确定利奈唑胺和万古霉素的日剂量和治疗时间，其中利奈唑胺和万古霉素的治疗时间为所纳入文献研究的疗程中位数14 d。根据2017年7月药品价格315网站（北京医药集采中心公示）得到的药品价格：利奈唑胺注射液（辉瑞制药有限公司，规格：600 mg/支，进口药品注册证号：H20160301）375.32元/支，注射用盐酸万古霉素（礼来苏州制药有限公司，规格：500 mg/支，进口药品注册证号：H20140174）110.63元/支。根据药品成本＝药品价格×单次药品剂量×每日用药次数×治疗疗程，计算药品成本。故试验组所需的药品成本费用为10 508.95元；对照组的药品成本费用为 6195.28元。万古霉素血药浓度监测费用为每次120元，在14 d的疗程中需要监测3次，故相关检查费用为360.00元；利奈唑胺血常规检测费用为每次25.00元，在14 d的疗程中需要检测3次，相关检查费用为75.00元。见表4。

表4 试验组与对照组治疗成本比较

2.5.3 成本-效果分析由Meta分析结果可知，利奈唑胺治疗革兰阳性球菌感染的总体临床治愈率显著优于万古霉素，因此本研究采用成本-效果分析方法。通过加权后的临床治愈率分别得到试验组和对照组的效果数据，根据计算得到的效果数据和治疗成本数据进行成本-效果分析，见表5。结果表明，将利奈唑胺与万古霉素治疗革兰阳性球菌感染的临床疗效进行比较，当临床疗效每增加 1个单位，利奈唑胺的治疗成本比万古霉素增加1220.81元。

表5 试验组与对照组患者成本-效果比较

虽然目前尚没有关于成本-效果阈值的统一定义，但是成本-效果阈值是判断治疗方案是否具有经济性的标准尚无争议。目前，全球仅部分国家（地区）确定了该“阈值”，包括中国在内的大多数国家（地区）尚未确定本国（地区）的阈值[13]。在绝大多数情况下，成本-效果阈值的缺失经常会导致成本-效果分析无法实现对方案经济性的判定和方案的选择。因为最佳的成本-效果方案并不单纯是指成本-效果比值最低的方案，而是指治疗成本合理、临床疗效最佳的同时药物安全性最高的治疗方案。利奈唑胺相较于万古霉素在治疗革兰阳性球菌感染的过程中，增量成本效果比（ICER）的经济性需要取决于社会和患者个人对健康收益的意愿支付。在意愿支付范围内，利奈唑胺相对于万古霉素具有较好的成本-效果比。

2.5.4 单因素敏感性分析由于药品价格成本和药品疗效结果是相对不确定性较大的两个因素，同时也是直接影响ICER的主要因素。因此，本研究在其他指标不变的情况下，分别对药品价格和药品疗效结果进行敏感性分析。药品疗效的变化范围是通过Meta分析得到的效果数值的95%CI，药品价格的变化范围是在原始药品价格基础之上波动±10%。

敏感性分析结果显示，当药品价格上下波动10%时，ICER分别为1351.53元、1090.09元；当药品疗效根据Meta分析得到的效果的95%CI上下调整（疗效上限，疗效下限）时，ICER分别为1164.36元、1283.02元。研究结果总体稳定。

2.5.5 针对亚组分析的最小成本分析亚组分析结果显示，针对肺炎患者和皮肤及软组织感染患者，利奈唑胺的临床治愈率优于万古霉素，药物经济学评价可采用成本-效果分析，相关结论可参见上述论述。但是对于菌血症或脓毒败血症患者，利奈唑胺组的临床治愈率与万古霉素组比较，差异无统计学意义，需采用最小成本分析方法。结果显示，万古霉素的治疗成本为6555.28元，低于利奈唑胺的治疗成本10 583.96元，故万古霉素组的治疗方案与利奈唑胺组比较更为经济。

针对最小成本分析，由于医疗保险政策的调整和变化趋势，未来药品价格必然下调，故本研究假设两种药品的成本价格均向下调整 10%，进行单因素敏感性分析。结果表明，药品价格下调并不会影响最小成本分析结果，验证了上述结果的稳定性和可靠性，即在治疗菌血症或脓毒败血症方面，万古霉素治疗方案比利奈唑胺更为经济。

3 讨论

本研究通过对8篇RCT研究进行系统评价，比较了利奈唑胺和万古霉素治疗革兰阳性球菌感染的临床疗效和安全性。Meta分析结果显示，在随访结束后，试验组的总体临床治愈率优于对照组。亚组分析结果表明，针对肺炎患者和皮肤软组织感染患者，试验组的临床疗效均优于对照组，但对于菌血症患者，试验组与对照组的临床疗效相当。由于利奈唑胺在皮肤软组织的穿透性良好、到达组织部位的药物浓度较高，而万古霉素在皮肤软组织中的穿透性较差[14-15]，因此在皮肤软组织感染的治疗中，利奈唑胺的临床疗效优于万古霉素。同时相关报道表明，利奈唑胺在肺泡巨噬细胞和肺上皮细胞衬液（ELF）的局部浓度高达血清浓度数倍，而万古霉素是一种大分子物质，在肺部组织的渗透性相对较差[16-17]，因而在针对肺炎的治疗中，利奈唑胺的临床疗效优于万古霉素。

同时Meta分析结果表明，虽然试验组与对照组患者的药物不良反应发生率比较差异无统计学意义，但是对照组的肾功能异常发生率显著高于试验组。90%的万古霉素在患者体内是以原形形式经肾脏清除[18]，当万古霉素浓度大于15 mg/L时，会使肾毒性的发生率增加 3倍[19]，因此临床选用万古霉素时，应慎重考虑患者肾功能状况。由于利奈唑胺具有肾清除和非肾清除两种清除途径[20]，因此利奈唑胺对于肾脏的毒性相对较低，患者的耐受性较高。但应用利奈唑胺导致血小板减少概率显著高于万古霉素。利奈唑胺的主要不良反应是导致血小板减少，其诱发机制目前尚有争议，或与骨髓抑制相关，或与免疫介导有关[21]。因此，在临床上需要较长时间应用利奈唑胺治疗革兰阳性球菌感染时，需要密切监测患者血小板变化。

在循证医学的基础上进行药物经济学研究，获得相对更加安全、有效、经济的治疗方案，可以帮助医师和患者选择最优的治疗策略。本研究通过Meta分析方法和成本-效果分析方法相结合的手段，可以得出以下结论，针对由革兰阳性球菌感染导致的肺炎和皮肤软组织感染患者，利奈唑胺的临床治愈率优于万古霉素，在意愿支付范围内，利奈唑胺相对于万古霉素具有较好的成本-效果比。对于革兰阳性球菌感染的菌血症和脓毒血症患者，利奈唑胺的临床治愈率与万古霉素相当，对于肾功能无明显异常的患者，万古霉素的经济性优于利奈唑胺。

本研究的局限性在于样本量相对较小；药物经济学评价未考虑间接成本和隐性成本等。因此，评价利奈唑胺治疗革兰阳性球菌感染的临床疗效和安全性，尚需要设计更加科学严谨、样本量相对较大的随机双盲对照试验，从更深层次和更加全面的角度进行论证和分析。在我国针对革兰阳性球菌感染的临床治疗中，应该兼顾患者基础疾病状况、药品供应状况、患者意愿支付能力和医保支付承受范围等诸多因素，采取个体化治疗方案。