人参皂苷Re对心血管系统的药理作用研究进展

田 静，任雨贺，刘淑莹，2*，万茜淋*

(1.长春中医药大学吉林省人参科学研究院，吉林长春 130117；2.中国科学院长春应用化学研究所，吉林长春 130022)

人参(PanaxginsengC.A.Mey.)为多年生草本植物，并享有“百草之王”的美誉，是我国乃至东南亚传统中药和滋补佳品，据《神农百草经》记载人参具有“主养命以应天，无毒，多服久服不伤人，欲轻身益气不老延年”的功效[1]。人参皂苷(ginsenoside)为人参中的主要活性成分，以糖苷基架构的不同而被分为达玛烷型和齐墩果烷型2种类型。原人参三醇型(protopanaxatriol type，PPT)属于达玛烷型皂苷，人参皂Re(ginsenoside Re，GS-Re)为原人参三醇型(PPT)中的单体皂苷之一，是近几年来单体人参皂苷的研究热点[2]。研究表明，人参皂苷Re主要存在于五加科人参属植物及菌芦科绞股蓝属植物的根、茎、叶或花蕾中[3]。

据文献报道，目前我国因患有心血管疾病(cardiovascular diseases，CVD)的患者死亡率仍处于持续增长阶段，占居民疾病死亡构成的40%以上，高于其他疾病的致死率，位居榜首[4]。心血管疾病具有发病形式多样、并发症多等特点，它的发生发展与心肌生理结构的改变、Ca2+离子信号传导、细胞代谢功能、氧化应激反应、肾素-血管紧张素系统的激活和线粒体功能障碍等方面有着密切的联系[5]。近年来，众多学者对人参皂苷Re在保护心血管系统方面的药理作用及作用机制进行了研究。笔者归纳了人参皂苷Re对心血管系统保护作用的相关科研成果，为挖掘人参皂苷Re在保护心血管系统方面的临床应用与新药研发提供参考。

1 对心肌缺血组织的保护作用

1.1改善心肌缺血作用心肌缺血(myocardial ischemia，MI)为中老年人常见的心血管疾病，是指心肌血液供需失衡，导致心脏供氧减少，出现心肌能量代谢出现障碍的病理状态。据文献报道，在心肌缺血时人参皂苷Re具有升高血压的作用，增加左室收缩压与心率，调节心肌缺血时心肌的舒缩功能[6]。

曹霞[7]研究发现，人参皂苷Re能够通过改善心肌萎缩和舒张、降低全身血液及血浆黏度，使心肌缺血的范围缩小。陈彩霞[8]利用家兔复制触发性室性心律失常模型，发现人参皂苷Re能够通过改善心肌萎缩和舒张、降低全身血液及血浆黏度，使心肌缺血的范围缩小。冷雪等[9]以人参皂苷Re对急性心肌缺血大鼠进行预处理证明，人参皂苷Re具有抗心肌缺血作用，其机制可能与增加心肌血流量、稳定抗氧化系统、调节凋亡蛋白表达及Janus蛋白酪氨酸激酶2/转录激活子3(janus protein tyrosine kinase 2/transcriptional activator 3，JAK2/STAT3)信号通路有关。Wang等[10]以雄性Wistar大鼠为研究对象，连续7 d灌胃人参皂苷Re(5、20 mg/kg)，然后皮下注射异丙肾上腺素连续20 d，剂量为20 mg/(kg·d)；以肌钙蛋白T、肌酸激酶MB、丙二醛(malonaldehyde，MDA)、谷胱甘肽(glutathione，GSH)等为指标，结果发现，人参皂苷Re通过调节心肌细胞的抗氧化功能，从而达到保护异丙肾上腺素诱导的心肌缺血的作用。据文献报道[11]，SLC4A1为红细胞膜上的糖蛋白，在稳定红细胞膜生理结构、调节红细胞携氧、释氧平衡及能量代谢等方面起着关键性作用，与心血管疾病有着密切的关联。笔者认为以上研究为人参皂苷Re对心血管疾病作用机制的研究提供新的参考方向。

1.2抗心肌缺血再灌注损伤心肌缺血再灌注损伤(ischemia reperfusion injury，IRI)是指心肌缺血组织恢复血流供给时，对器官造成了结构上的损害及代谢功能上的障碍，是诱发冠心病的主要病因，临床上患者主要表现为心绞痛、急性心肌梗死、心力衰竭等症状[12]。经查阅文献发现，心肌缺血再灌注损伤的机制，主要是与缺血时细胞内氧自由基(oxygen free radical，OFR)的产生过多、细胞内的钙超载、细胞中性粒细胞浸润、细胞凋亡、微循环及能量代谢障碍等方面有关[13]。

心肌缺血时细胞内OFR过剩，导致活性氧(reactive oxygen species，ROS)大量积蓄，而清除活性自由基的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽过氧化酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)、过氧化氢酶(catalase，CAT)和维生素等的活性降低，机体内的氧化与抗氧化作用失衡，ROS与不饱和脂肪酸及蛋白质发生氧化应激反应，破坏了细胞的组织结构与生理功能[14-15]。 其中MDA为体内自由基与生物膜的不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应的产物，因此是间接反映组织细胞的氧化损伤程度的指标[16]。据研究表明，人参皂苷Re为三醇组中抗氧化能力最强[17-18]。李杰等[19]用高脂高糖饲料喂养，腹腔注射链脲佐菌素(streptozocin，STZ)35 mg/kg 制作Wistar大鼠糖尿病模型，以血糖、血脂、血清和心肌组织中SOD的活性与MDA为指标，发现人参皂苷Re能明显提高抗氧化酶的活性，降低MDA 的水平。人参皂苷Re具有抑制内源性及外源性的氧化剂，改善缺血再灌注心肌的收缩能力，可以增加心肌细胞的存活率，减少中性粒细胞数，降低髓过氧化物酶活性，减少自由基产生等[20-21]。

Shen 等[22]在1972 年经试验发现，夹闭犬心脏冠状动脉一段时间，再次进行血液灌注后，会加快钙离子在细胞内的聚积，从而提出了在心肌缺血再灌注损伤中的钙超载学说。经进一步研究表明，当缺血再灌注发生时，细胞中因缺氧发生了糖降解反应，造成乳酸的堆积，且在此期间存在能量代谢障碍，ATP急剧缺乏，加剧了细胞内的钠离子过载，导致细胞内Na+外流、细胞外Ca2+内流，造成细胞内钙超载[23]。研究人员应用单通道膜片钳技术，经试验发现人参皂苷Re可显著抑制乳鼠培养心肌细胞钙通道的活动，且对通过通道的离子流幅度并无明显影响[24-25]。人参皂苷Re可通过对K+-L型钙离子通道的交换速率的调节作用，缩短动作电位持续时间(action potential duration，APD)，从而保护心脏免受缺血再灌注损伤，并控制NO通道，参与机体的生命活动[26]。此外经研究证实，人参皂苷Re能够减少大鼠心肌缺血再灌注损伤中的梗死区与危险区的面积比值(infarction size/area at risk，IS/AAR)，减少血清中LDH、CK、IL-1β、IL-8、TNF-α的含量[27-28]。

2 抗心肌细胞凋亡

心肌细胞的凋亡对心肌缺血和心肌梗死的发生发展均有一定的影响，其过程是受到许多因子的共同作用，其中最主要的就是Bcl-2/Bax值，其比值与细胞凋亡率呈反比例关系[29]。曾和松等[30-31]研究发现，人参皂苷Re可以减少心肌细胞凋亡的机制，可能是抑制促凋亡基因(Bax、Bad、Fas)的表达，使Bcl-2/Bax、Bcl-2/Bad和Bcl-2/Fas比值增大。高莹等[32]分析发现，人参皂苷Re可减少胱天蛋白酶(Caspase-3)表达，减少大鼠的心肌细胞凋亡。参与细胞凋亡的不仅有凋亡的相关基因，还有细胞应激反应中的信号通路。吴红金等[33]用60Co照射心肌细胞诱导凋亡，经试验得出结论，人参皂苷Re对60Co照射所致的心肌细胞凋亡具有明显的保护作用，应用RT-PCR和western blotting技术经检测发现，其作用机制是有效抑制了凋亡基因Caspase-3、Bax的过度表达，并且与JNK、p38激酶信号通路的作用有关。

3 抗心律失常作用

3.1抗心肌缝隙连接重塑缝隙连接重塑(gap-junction remodeling)是指在病理状态下，主要存在于心肌细胞中的缝隙连接蛋白CX43(connexin 43，CX43)的表达降低，并伴有非均匀化，改变电传导的各向异性，降低电传导速率[34]。其中缝隙连接蛋白的表达与分布异常及心脏电生理的改变会使窦房结细胞减少诱发病态窦房结综合征，临床表现为缓慢型心律失常[35]。张渤[36]利用血管紧张素Ⅱ在离体心房灌流模型中诱导缝隙连接重塑，经试验研究发现，人参皂苷Re通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptorγ，PPARγ)发挥抵制血管紧张素Ⅱ诱导的缝隙连接重塑的作用。据文献报道，激活过氧化物酶体增殖物激活受体(eroxisome proliferator-activated receptor β，PPARβ)及其配体可通过抗炎、抗氧化应激及改善糖、脂代谢等多靶点作用的机制，发挥预防及改善心血管系统疾病的作用[37]。

3.2对离子通道的作用据文献报道，人参皂苷抗心律失常的机制主要包含以下几个方面：对钙离子的控制作用、对ATP敏感性钾通道(ATP sensitive potassium channels，KATP)的调节、消除氧自由基、促进NO的生成以及膜稳定性作用等[38]。Hu[39]研究指出，人参皂苷Re具有抗心律失常、抗缺血、促进血管生成再生和相关的心脏电生理活动的作用。陈彩霞[8]以家兔为动物模型，经试验研究发现，人参皂苷Re对触发性、缺血性、折返性心律失常可能有作用，在临床上可用于触发性室性心律失常的治疗。据文献报道，人参皂苷Re对心脏的收缩性与自律性均有影响，人参皂苷Re对心室肌细胞电压依赖性的钠通道有抑制作用，对钙、钾离子通道也产生抑制影响，其抑制程度与人参皂苷Re浓度呈正相关[40]。徐佳蘅等[41]利用斯氏法制备离体蟾蜍心脏标本进行试验，发现人参皂苷Re对离体蟾蜍心脏收缩性具有双向调节作用，这种调节作用可能与调控心肌胞膜上的钙离子通道有关。

4 对心肌细胞的减毒作用

参附注射液源自传统古方参附汤，主要成分为人参皂苷和乌头类生物碱，经现代研究表明，它对心血管系统疾病具有治疗作用[42]。肖勇[43]用注射乌头碱诱发大鼠心律失常模型，观察参附注射液对其作用，结果发现，其有效成分人参皂苷Re对细胞色素CYP2C11基因、CYP2J3基因及mRNA水平有诱导作用，对细胞色素P450 CYP4A1的mRNA及CYP4A1功能蛋白水平有抑制作用。可见，人参皂苷Re可以通过调节细胞色素羟氧化酶和表氧化酶之间的平衡发挥对心肌细胞的减毒保护作用。而目前人参皂苷Re的减毒作用机制相关报道较少，笔者认为对此领域可进一步深入研究。

5 结语

人们不均衡的日常饮食、不规律的作息时间等不良生活习惯导致心血管疾病的患病率持续增高。为攻克心血管系统疾病这一难题，科研者们需要寻找毒副作用小且具有多靶点作用的有效药物。迄今为止，人们发现人参皂苷Re具有改善心肌缺血、抗心肌缺血再灌注损伤、抗心肌细胞凋亡、抗心律失常、对缝隙连接重塑的作用及对心肌细胞的减毒作用等方面对心血管系统的保护作用，为心血管系统疾病的治疗带来了希望。尽管近年来学者们对人参皂苷Re保护心血管系统的作用机制进行了广泛的研究，并取得了一定的进展，但是为了能给临床应用提供更多理论和数据支持，仍需进一步的深入探讨。笔者认为需要以药效研究为基础，采用药代动力学研究和分析手段，进一步挖掘透彻的作用机制，为研发新型高效的心血管系统保护剂提供指导性作用。