婴幼儿牛奶蛋白过敏诊治进展

徐正国,温晓红

牛奶蛋白过敏(cow′s milk protein allergy,CMPA)主要是由IgE介导或非IgE介导的免疫反应[1]。婴幼儿蛋白过敏主要表现为消化道、皮肤及呼吸道症状，因其症状的非特异性及复杂多样，并因医生和家长认识不足，常易误诊、漏诊。CMPA主要发生在婴儿期，欧美发达国家发生率为2.0%～7.5%[2]，国内报道牛奶蛋白过敏的发生率为0.83%～3.5%[3]。牛奶蛋白是2岁以下婴幼儿主要蛋白质营养来源，也是最主要的食物过敏原，其过敏发生率仅次于鸡蛋蛋白。CMPA既可影响生长发育，也可能会增加后期其它过敏性疾病的发生率，近年来越来越受到国内外医学界的重视。

1 发病机制

主要系由牛奶蛋白诱发的抗原抗体反应对机体造成损害。

1.1过敏原牛奶中最主要的过敏原是乳清蛋白和酪蛋白，其蛋白抗原经煮沸、巴氏消毒、高温处理或脱水蒸发成奶粉仍保持生物学活性。

1.2婴儿因素①婴儿肠道屏障发育不成熟，肠黏膜细胞排列稀疏，过敏原易透过黏膜细胞进入血液引起过敏。②婴儿肠道免疫功能(包括口服耐受)不成熟，且易受破坏。③T细胞是机体最重要的免疫细胞群，其中CD4阳性T细胞亚群主要分为TH1、TH2两个亚群，婴幼儿往往处于Th2占优势的不平衡状态，易受到食物抗原的刺激，引起Th2激活B细胞分泌IgE，出现过敏。普通牛奶和配方奶粉内含有数十种高过敏原性的蛋白成分，由于上述原因，加上某些婴儿具有特应质遗传背景，因此极易发生过敏。

1.3免疫学机制因口服耐受的原因，大部分人对食物蛋白并不过敏。机体对摄入的正常食物抗原产生的不良免疫应答的抑制作用，即为口服耐受，其机制尚不清楚。免疫耐受(抑制)与过敏反应(激活)之间的平衡取决于遗传、抗原质和量、摄入抗原频率、首次暴露于抗原的年龄、机体的免疫状态、人乳中的抗原等因素[1]。CMPA可分为IgE介导、非IgE介导，部分为两者同时作用。IgE介导系由于牛奶蛋白作为抗原刺激TH2细胞分泌IL-4等细胞因子，IL-4既可进一步诱导活化的TH0细胞分化为TH2细胞，又诱导B细胞发生Ig类别转换成为特异性IgE抗体，产生速发性过敏反应。非IgE介导机制尚不清楚，可能是由于 TH1细胞引起的炎症反应。CMPA主要发生在牛奶(配方奶)喂养儿，有研究表明CMPA发病者中亦有13.2%为纯母乳喂养婴儿[4]，其原因可能与母亲食物中的活性片段通过母乳被婴儿摄入有关，即母乳传递所致[5]。

2 诊断

2.1喂养与发病史发病与开始牛奶喂养的时间关系。部分新生儿期即发病[6]，少数第一次喂牛奶即可发病，2周至4个月婴儿是高发人群，占到婴幼儿CMPA60%以上[7]。有无其它过敏史，有无家族过敏史，也是参考依据。

2.2症状症状都不具特异性，婴儿最常见的表现有：(1)消化系统：呕吐、腹泻、血便、腹胀、腹痛等。小于1岁主要表现为腹泻，大于1岁腹痛为多。(2)皮肤：湿疹、荨麻疹、皮肤干燥、口唇肿胀等。(3)呼吸系统：哮喘、慢性刺激性咳嗽、流涕、喷嚏、鼻塞等。

2.3皮肤点刺(SPT)试验阳性结果有助于IgE介导的过敏的诊断，非IgE介导的CMPA则可表现为阴性。SPT检测方便，敏感性高，特异性低，但阴性预测值高，常被用作排除IgE介导的过敏反应的筛查方法[8]。国内有研究认为皮肤点刺试验时牛奶蛋白疹团平均直径≥5.5 mm时，诊断的特异度及阳性预测值即可达100%[9]。

2.4牛奶蛋白特异性IgE检测血清sIgE检查特异度高，灵敏度低，严重过敏者或怀疑IgE介导者，结合病史、喂养史和血sIgE阳性即可确诊，但无助于非IgE介导的过敏者的诊断。特异性IgG检测亦有参考价值[10]。

2.5牛奶回避对于考虑IgE介导的CMPA回避牛奶2周，非IgE介导者回避4周，症状无改善者，不考虑CMPA。牛奶回避后症状改善者支持诊断，进一步确诊需行牛奶激发试验。

2.6激发试验牛奶回避-双盲激发试验为诊断CMPA的金标准，但操作较复杂。由于婴幼儿基本不受心理因素影响，因此开放式激发试验即可确诊[11]。操作方法：牛奶回避2周症状改善后，先滴1滴牛奶于唇部，观察30 min无明显不良反应者，予逐渐增加0.5、1、3、10、30、50、100、200 mL，间隔20～30 min，记录相关症状，当诱发出症状即可确诊CMPA，未诱发出症状者，需观察至少72 h，并记录症状，以免漏诊迟发型。试验需经家长同意、配合，并在具备急救条件的医院内实施。对严重过敏反应患儿不宜采用激发试验。需要注意的是，由于诸多因素影响，激发试验存在假阴性和假阳性[12]。

2.7其它检查血常规部分患儿出现嗜酸粒细胞增高、血小板升高、贫血等。胃镜检查可有胃炎、嗜酸粒细胞食道炎，肠镜可见肠黏膜炎性改变等。

3 治疗

患儿牛奶回避是治疗CMPA最有效的方法。

3.1纯母乳喂养β-乳球蛋白是牛奶中含量最丰富的清蛋白，也是主要过敏原，而人乳中不含此蛋白或含量极低，因此人乳蛋白本身不致敏，是天然的低敏乳汁。6个月内纯母乳喂养可满足蛋白质摄入需要，但病人母亲也应回避牛奶及含奶饮料、食物、化妆品等，同时应补充钙剂。因症状较重的过敏患儿常同时对其它食物如鸡蛋、鱼虾等过敏，由于可能存在母乳传递[13]，母亲需一并回避上述可能引起过敏的相关食物。必需指出，延迟摄入牛奶有利于减少CMPA的发生，但由于替代的敏化暴露途径(如皮肤接触过敏原)难以避免，因此长期回避牛奶等致敏食物，不利于口服耐受的建立，反而增加食物过敏的风险[14]。

3.2替代配方2周岁以下因多种原因而行人工喂养者，需用替代配方奶喂养，以满足蛋白质营养需求。替代配方干预治疗常能取得较好效果[15]。目前常用三种配方奶：氨基酸配方奶、深度水解蛋白配方、大豆蛋白配方奶粉。深度水解蛋白配方(eHF)不仅可以有效缓解CMPA症状，且能满足婴儿正常生长发育营养需求，但有约5%～10%不能耐受eHF的患儿，游离氨基酸配方(AAF)可能是最佳替代品[16]。AAF和eHF缺点是口感欠佳，且价格较高，同等质量约是普通婴儿配方奶粉价格的4～5倍，给患儿家庭带来较大的经济压力。大豆蛋白配方优点是价格相对便宜，但因其有一定比例的交叉过敏，大豆蛋白的生物利用率低，其肌醇六磷酸、铝含较高，可能影响婴儿的生长发育，故不推荐6月以下婴儿使用[17]。其它如羊奶因有交叉过敏反应，不推荐使用。2周岁以上CMPA患儿因食物来源丰富，可不必用替代配方。

3.3其它治疗肠道益生菌是否有用尚有争论，一般认为肠道益生菌(尤其是双歧杆菌)，能下调过敏婴儿IgE抗体的产生，调控机体的免疫应答，促进恢复免疫系统的动态平衡，对过敏性湿疹的治疗有效[18]。另外，脱敏治疗及免疫治疗可能是很有前途的研究方向[19]。

4 预防

高危因素包括特应体质、其它过敏史、家族过敏史，此类婴儿建议纯母乳喂养至6个月后再添加固体食物。孕期食物回避对婴儿是否有预防效果尚不确定[20]。婴幼儿到2周岁时51%对牛奶已经自然耐受，到5岁之后约80%以上儿童自然耐受。早期回避牛奶对后期消化道、皮肤过敏有预防作用，但对哮喘、过敏性鼻炎的发生无明显改善。

5 结论

目前，婴幼儿CMPA的诊断主要还是依据临床症状及饮食史。激发试验是诊断CMPA的金标准，但操作相对繁琐，目前开展不多。皮肤点刺试验、牛奶蛋白sIgE检测不少医院都能检查，结合临床，常可作出诊断。牛奶蛋白回避，既是治疗CMPA的主要方法，亦有助于临床诊断。肠道益生菌一般认为有利于CMPA的治疗，但需注意有些益生菌制剂辅料里含有牛奶成份不宜使用。需要强调的是，临床医生加强对CMPA的认识和重视，有助于该病的早期诊断和及时治疗，减少CMPA的漏诊以及误诊和误治。