先天性肾病综合征合并颅骨发育不良1例病例报告

苏赢琳 王晓蕾

1 病例资料

女，因“早产娩出1 h余”于2018年5月就诊于江苏省无锡市儿童医院(我院)新生儿科。患儿系G2P2，胎龄35+1周，顺产娩出。有胎膜早破(24 h)、宫内窘迫。出生体重2 200 g，羊水清，量正常，脐带无异常，胎盘重量不详，1和5 min Apgar评分均为9分。

入院查体：头围30 cm，胸围28 cm，身长45 cm。呼吸40·min-1，心率130·min-1，经皮血氧饱和度92%。早产儿貌，有反应，刺激有反应，哭声低。面部、躯干部皮肤无黄染。前囟约4.5 cm×4.5 cm，后囟约3.0 cm×3.0 cm，颅缝裂开，前后囟门相通，囟门平软。呼吸平，两肺呼吸音清，未闻及啰音。心律齐，心音有力，心前区闻及2/6级收缩期杂音。腹软，肝脾未及肿大，未及包块，肠鸣音3～4·min-1，脐部干净清洁。足纹少，四肢肌张力稍弱，原始反射引出，四肢末梢温，右手手腕稍向内翻，双足轻度外翻，活动度可，毛细血管充盈时间<3 s。胎龄评估35周。

家族史：患儿母亲有乙肝病毒携带史、牛皮癣病史多年，否认孕期有特殊药物、毒物、射线接触史。患儿同母异父姐姐6岁、同父异母哥哥8岁，均体健。否认家族中肾脏疾病患者及不明原因水肿、夭折病史，否认其他家族性遗传病史。

实验室检查：血常规WBC 18.5×109·L-1、N 0.64、L 0.25、RBC 4.98×1012·L-1、Hb 176 g·L-1、红细胞压积0.52、PLT 272×109·L-1，CRP 0.5 mg·L-1。多次尿常规显示，尿液外观黄色、微混，WBC 21.0～38.4·μL-1，RBC 21.4～863.9·μL-1，潜血++～+++、葡萄糖±～++、蛋白质+++～++++。尿α1-微球蛋白118 mg·L-1、尿转铁蛋白238 mg·L-1、尿微量白蛋白5 620 mg·L-1、尿IgG 50.9 mg·L-1。24 h尿蛋白定量：尿肌酐829 μmol·L-1、蛋白定量5.85 g·L-1、尿蛋白肌酐比值62.4 g·g-1。尿培养2 d无细菌生长。肝肾功能、心肌酶谱(入院第1 d)：白蛋白14.0 g·L-1，钾3.28 mmol·L-1，余正常。肝功能、血脂(入院第5 d)：白蛋白13.0 g·L-1、TG 2.07 mmol·L-1、总胆固醇5.51 mmol·L-1，余正常。凝血功能：活化部分凝血活酶时间53.6 s、纤维蛋白原4.89 g·L-1、D-二聚体1 110 μg·L-1、纤维蛋白(原)降解产物6.91 μg· mL-1。抗核抗体、抗ENA抗体均阴性。TORCH检查、EB病毒、巨细胞病毒、乙肝病毒、人类免疫缺陷病毒、梅毒检测均阴性。

泌尿系统及腹部超声：肾脏双侧体积正常，轮廓清晰，形态规则，双肾集合系统可见分离，右侧宽约4.8 mm，左侧宽约5.8 mm；输尿管双侧未见明显扩张；肝脏、脾脏未见明显异常。心脏超声：先天性心脏病，动脉导管未闭(肺动脉与降主动脉有导管相连，导管宽1.1 mm)。头颅CT(图1)：双侧颞顶部颅骨发育不良，颅缝增宽，双侧颞叶密度减低。颅脑超声：经前囟面探测颅脑未见明显异常。

图1患儿头颅CT

基因检测：取得患儿父母知情同意后，采集患儿及其父母外周静脉血各2 mL ，分别于2018-07-22、2018-11-24送至深圳华大临床检验中心进行基因分析，行高通量测序(测序仪型号BGISEQ500)，分析人类基因组中约2万个基因的外显子区，筛选突变，用Sanger测序方法验证。图2显示，患儿NPHS1基因存在2个杂合突变c.139delG(p.Ala47Profs*81)和c.3213delG(p.Leu1072Phefs*71)，分别来自其母亲和父亲。c.139delG可能导致编码蛋白发生提前终止，产生截短蛋白，为已经明确的NPHS1基因异常的突变位点之一[1]。c.3213delG导致移码突变，可能引起肽链提前合成提前终止，已有该位点致病性的相关文献报道[2]。

图2患儿及其父母NPHS1基因测序结果

注 A：c.139delG，B：c.3213delG

诊疗及转归：诊断为先天性肾病综合征(CNS)芬兰型，颅骨发育不良。入院后防治感染，应用白蛋白1 g·kg-1，共2次，白蛋白仍呈下降趋势。入院第7 d右小腿出现明显水肿，压之有凹陷。入院第10 d家长放弃治疗，予出院，出院时仍有水肿及大量蛋白尿。患儿于生后5个月死亡。

2 讨论

CNS由肾小球基底膜细胞蛋白质缺陷引起[3]，在出生时或生后3个月内出现大量蛋白尿(>1 g·m-2·d-1)、低蛋白血症(<2.5 g·dL-1)、全身性水肿[4]，可合并高胆固醇血症(总胆固醇>5.72 mmo1·L-1)[5]。CNS根据病因分为原发性和继发性。原发性CNS多由5种基因突变引起，包括NPHS1(nephrin)、NPHS2(podocin)、WT1、LAMB2和PLCE1基因，占目前检测到的CNS遗传缺陷的80%以上[4]。其中，NPHS1、NPHS2和PLCE1突变均表现为孤立性CNS，WT1和LAMB2突变除CNS外，还可合并多脏器损害[5]。继发性CNS主要由各种病原体感染引起，如弓形虫、梅毒螺旋体、风疹病毒、巨细胞病毒和单纯疱疹病毒等。在极少数情况下，CNS也可由自身和同种异体免疫引起，如母体或早期系统性红斑狼疮、伴有多血管炎的肉芽肿病等。因此，在诊断原发性CNS时，需排除各种感染、免疫反应等因素。原发性CNS预后差，继发性CNS在治疗原发病后预后相对良好[5]。

据文献报道，CNS 患儿26%出生时有水肿，其余在生后2个月内有明显的水肿和腹水；19%出生时有蛋白尿，88%生后1个月内出现蛋白尿[6]，约82%患儿在生后第1周可确诊[7]，本文患儿为生后1周内确诊。CNS除肾脏主要表现外，还可因免疫球蛋白G、转铁蛋白、脂蛋白脂酶、抗凝血酶Ⅲ和甲状腺结合球蛋白等蛋白质在尿液中丢失，导致继发性代谢紊乱，如低甲状腺素浓度导致TSH增加。CNS还可合并心脏畸形(肺动脉瓣狭窄、主动脉瓣狭窄等)[8]、红细胞增多症[9]、阴囊蜂窝织炎[10]、颅骨发育不良[11]、肺栓塞[12]。先天性颅骨发育不良是一种少见的先天性颅骨发育畸形。本文患儿的颅骨发育不良不同于颅-锁骨发育不全综合征(CCD)和颅骨干骺端发育不良(CMD)。CCD以常染色体显性遗传为特征的先天性全身性骨发育障碍，病变主要累及颅骨的膜化骨和锁骨，半数以上有家族史[13]；CMD是一种罕见的遗传性骨发育不良性疾病，有常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传两种遗传方式，主要表现为颅面骨进行性增生硬化和长骨干骺端骨质异常[14]。先天性颅骨发育畸形的诊断主要依靠放射学检查，包括头颅CT和普通放射检查等。

芬兰型CNS是最常见的原发性CNS类型，是一种常染色体隐性遗传病，其致病基因是NPHS1基因[15, 16]，在芬兰最常见，发病率为1∶10 000[17]。有研究表明，NPHS1突变是中国CNS患儿最常见的原因[18]。NPHS1基因位于染色体19q12～q13.1，其编码蛋白为nephrin；nephrin蛋白特异性表达于肾小球足细胞裂孔隔膜，是维持肾小球正常滤过功能的关键因子之一[19]。总体而言，65%的芬兰型CNS患儿为Fin-major(c.121delCT)纯合突变，8%为Fin-minor(c.3325C> T)纯合突变，16%为复合杂合突变。在亚洲人群中，芬兰型CNS复合杂合突变比纯合突变更常见[15]，迄今为止，HGMD中超过320个NPHS1基因突变被注释，包括无义突变、错义突变、缺失突变、插入突变、剪切突变和启动子突变等多种类型，大多数突变发生在外显子[1]。

大多数芬兰型CNS患儿有阳性家族史、早产、低出生体重、窒息史，胎盘重量常大于患儿出生体质量的25%。出生后有持续性大量蛋白尿，最初为高度选择性蛋白尿，疾病后期选择性下降，有明显的低蛋白血症和高脂血症；严重者宫内即出现水肿及蛋白尿，如未经治疗，在出生后不久即导致少尿和严重水肿[19, 20]；芬兰型CNS的病程呈进行性，随年龄增长肾功能逐渐减退，通常2～3岁发展为终末期肾病[15]。

本文CNS患儿系早产，低出生体重，有宫内窘迫，生后即出现大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿等症状，结合实验室及影像学检查，除外如巨细胞病毒、弓形虫、梅毒等感染因素，诊断为原发性CNS，基因检查显示NPHS1基因c.139delG和c.3213delG复合杂合突变，这2个突变均已有相关报道证实其致病性。已有报道CNS可合并前囟门增大、肢体异常等畸形[11]，但合并颅骨发育不良较为罕见。本文患儿主要表现为颅缝裂开、前后囟门大，头颅CT提示双侧颞顶部颅骨发育不良，存在颅骨发育缺陷。以“congenital nephrotic syndrome，CNS”、“先天性肾病综合征”为检索词检索PubMed数据库、万方数据库、中国知网，检索日期截止至2019年4月30日，筛选发现行基因检测的CNS 116例，其中NPHS1突变86例。仅见1例CNS合并颅骨发育不良报道[11]。有文献报道，颅骨发育不良可能与孕母患“妊高症”及胎儿宫内发育迟缓有关[21]。关于CNS合并颅骨发育不良的发病机制及两者关系尚未明确。

CNS的诊断方面，肾活检对于区别不同病因所致的CNS的特异性是有限的，因多种先天性肾病的病理结果可能存在重叠现象[22, 23]，如近端和远端小管的囊性变化是芬兰型CNS的常见发现，但也可能存在于肾病综合征的其他组织学亚型中[3]，因此该类疾病的诊断尚需结合病史体征，进行全面的评估。本文患儿住院治疗时间短，未行肾活检。基因检测是一种创伤低、准确性高的诊断方法，但在诊断之前应首先排除感染因素。当病原体特异性治疗对患儿无效时，应考虑原发性CNS可能。有学者认为，当前CNS的主要挑战是如何确定CNS的原因。很少有数据能够深入了解CNS中的基因型-表型关系[24]。

目前，原发性CNS尚无有效的治疗手段，多表现为激素耐药性肾病综合征，激素或免疫抑制剂治疗无效，各种对症治疗虽可暂时减轻症状，但预后差，一般于1～19个月死亡，平均存活7.6个月，多死于感染、肾衰竭、出血等[19]。对于继发性CNS，主要针对其原发病治疗，可避免出现不可逆性肾脏损害[25]。

原发性CNS预后不佳，产前诊断非常重要，如孕母血清或羊水中的甲胎蛋白(AFP)明显升高或大胎盘，且胎儿B超正常(即排除神经管缺陷等可引起AFP升高的因素)，应高度怀疑芬兰型CNS，但是有研究[19]发现杂合子亦可导致孕母血清和羊水中的AFP升高。因此，目前建议在检测AFP的同时取羊水细胞进行NPHS1基因测序，以协助诊断[19, 26]。高度怀疑本病也可行脐血NPHS1基因检测，一旦产前明确诊断，即应终止妊娠[27]。目前尚缺乏对于其他类型CNS的产前诊断报道。