双重血浆置换对系统性红斑狼疮肺间质病变患者肺功能的影响*

夏 璐，牛培元，陶 琳

河南省人民医院 肾病风湿免疫科(郑州 450003)

狼疮肺间质病变(interstitial lung disease of lupus，ILD)发生率为 12%，随着疾病进展可发展为弥漫性肺间质纤维化、蜂窝肺，患者可发生呼吸衰竭甚至死亡[1-2]。因此，尽早采取针对性治疗方案控制系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)肺部病变，是改善SLE患者预后，提高其生活质量的治疗原则之一，也是风湿科和呼吸科医生迫切需要解决的问题。目前，临床治疗多采用非甾体类抗炎药(阿司匹林)、糖皮质激素类药物和免疫抑制剂类药物(环磷酰胺、环孢素等)。ILD的治疗近年来取得了显著进步，双重血浆置换(double filtration plasmapheresis, DFPP)是由单重血浆置换基础上发展而来，能够去除患者血循环中免疫复合物及其他异常蛋白、炎性介质，避免因输入大量的血浆，导致感染、过敏反应[3]。DFPP在有选择、特异性清除体内致病成分的基础上，及时中断体内“免疫风暴”，可增强药物疗效、减少不良反应、缩短病程；调节免疫系统，恢复细胞免疫功能及网状内皮细胞吞噬功能平衡，抑制自身免疫反应，可有效治疗SLE及伴发的多种并发症[4-5]。本研究通过观察DFPP治疗SLE肺间质病的临床疗效，分析肺功能及血液中免疫指标等评价疗效，旨在为SLE肺间质病变寻求有效的治疗方法。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取河南省人民医院2014年3月至2016年3月收治的SLE肺间质病变患者50 例为研究对象，纳入标准：1)所有病例均符合1997 年美国风湿病学院(ACR)制订的 SLE 分类标准；2)狼疮肺间质病变诊断标准：肺部高分辨率 (HRCT) 片均经2 名有经验的放射科医师阅片并做出诊断；3)肺功能异常判断标准: 肺通气功能:肺总量(TLC) ≤80% 为限制性通气功能障碍; 第一秒用力呼气容积(FEV1) ≤80%，一秒率(FVC/FEV1) ≤75%，最大通气量(MVV) ≤80%，肺总量(TLC)≥120%为阻塞性通气功能障碍。肺换气功能: CO 弥散吸收率<100%；4)疾病活动期活动积分(S LEDAI)≥10分。排除标准：1)对肝素等有严重过敏史者；2)因感染引起的肺部组织病变者；3)因职业、环境、药物因素引起的肺部病变。本研究方案经医院伦理委员会批准，入组患者及家属均对本研究知情同意并签署知情同意书。入组患者根据时间顺序进行编号，并按照随机数字表法分为试验组和对照组， 每组25例。对照组男3例，女22例；年龄17～51(36.7±4.2)岁，中位年龄34岁。试验组男2例，女23例，年龄18～53(37.1±3.7)岁，中位年龄35岁。两组患者年龄、性别比例等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组患者单用强的松和环磷酰胺治疗；试验组患者行DFPP加常规药物强的松和环磷酰胺治疗，DFPP隔日1次，共置换6次。DFFP治疗方案：采用日本川澄公司生产的自动血浆置换仪KM-900，使用Plasmacure-08(膜孔径0.3 μm，膜面积为0.8 m2)和Evaflux2A20(膜孔径0.01 μm，膜面积为2 m2)治疗，行局部股静脉穿刺，留置双腔管，建立血管通路，时间为120 min/次，每次处理血浆2.5 L，血流速度为100 mL/min，治疗过程中应将废弃血浆的量控制在600 mL内，同时补充等量5%白蛋白生理盐水。

1.3 评价指标及方法

1.3.1 临床疗效评估 显效：患者咳嗽、气短及肺部细小湿罗音全部消失，HRCT检查显示大部分肺部毛玻璃样改变或不规则线状影被吸收，肺功能评估结果表明肺功能较治疗前明显改善；好转：患者咳嗽、气短症状显著缓解，肺部细小湿罗音不明显，HRCT检查肺部毛玻璃样改变或不规则线状影较此前明显减少(50%以内)，肺功能较治疗前有所改善；无效：患者咳嗽、气短等临床症状无明显改善，影像学、肺功能检查与治疗前无明显差别。

1.3.2 抗体水平检测 在治疗前及治疗结束后分别采集两组患者血清，采用ELISA法测定其自身抗体指标ANA、抗-dsDNA、血清IgA、IgG、IgM、白蛋白、C3、C4水平。

1.3.3 肺功能评估 分别在两组患者治疗前及治疗后，对两组患者的用力肺活量(FVC)，第一秒用力呼气容积(FEV1)，呼气峰值流速(PEF)和最大呼气流量占预计值百分比(PEF%)进行测定。

1.3.4 安全性分析 治疗过程中，密切监测两组患者各类不良反应发生情况，并分析两组患者不良反应发生的差异。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

秩和检验结果表明，试验组临床有效率为84.0%(21/25)优于对照组有效率56.0%(14/25)，差异有统计学意义(P<0.05)(表1)。

表1 两组患者临床疗效比较[n(%),n=25]

2.2 两组患者抗体水平比较

治疗前，两组患者血清抗体IgA、IgG、IgM、C3、C4水平以及白蛋白百分比比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者血清IgA、IgG、IgM水平均比治疗前明显下降，试验组血清白蛋白浓度低于对照组，C3、C4水平均高于对照组，但差异均无统计学意义(P>0.05)；组间差异分析结果表明，试验组治疗后血清IgA、IgG、IgM低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)(表2)。

表2 两组患者治疗前后抗体水平、白蛋白水平比较

注：与治疗前比较，*P<0.05

2.3 两组患者治疗后ANA抗体、抗-dsDNA抗体转阴率比较

两组患者治疗后ANA抗体、抗-dsDNA抗体转阴率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后试验组ANA抗体、抗-dsDNA抗体转阴率均明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)(表3)。

2.4 两组患者肺功能改善情况比较

治疗后两组患者FEV1、PEV和PEF水平均较治疗前明显增加，差异有统计学意义(P<0.05)。组间比较，治疗前两组患者FVC、FEV1、PEV和

PEF水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后试验组FVC、FEV1、PEV和PEF水平明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)(表4)。

表3两组患者治疗后ANA抗体、抗-dsDNA抗体转阴率比较[n(%),n=25]

组别ANA抗体转阴率抗-dsDNA抗体转阴率对照组8(32.0)15(60.0)试验组16(64.0)22(88.0)27.154.21P0.0120.045

表4 两组患者治疗前、后肺功能改善情况

2.5 安全性评估

治疗期间，对照组发生血压降低和消化道症状各1例，不良反应发生率为8.0%(2/25)。试验组发生血压降低、过敏反应各1例，不良反应发生率为8.0%(2/25)。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

SLE是临床常见的一种自身免疫性疾病，临床上对其治疗多采用糖皮质激素类药物，该类药物在具有较好的抗炎作用的同时兼具较好的免疫抑制作用，从而能够通过调节机体自身的抗体水平达到治疗SLE的目的[6-8]。但长期应用糖皮质激素类药物可抑制机体免疫功能，发生感染等多种不良反应[9-10]。临床实践中，SLE可造成肺部疾病多发，如胸膜炎、肺间质病变、肺动脉高压，小气道病变，其中以肺间质病变最易发。随着近年来HRCT在临床的应用逐渐增多，临床ILD的发病检出率也明显增高。DFFP是近年来临床应用逐渐增多的一种治疗方法，通过将血浆通过不同孔径的分离膜进行分离，从而严格控制患者血浆的蛋白，确保补充液得以输回患者体内。该疗法在SLE及SLE诱发的多种疾病的临床治疗中均取得了较好的临床疗效，但关于其在SLE肺间质病变的临床应用效果尚未见报道。本研究旨在探讨DFPP对SLE肺间质病变患者抗体水平及肺功能的影响，为临床制定针对该疾病的有效治疗方案提供参考。

本研究表明试验组有效率高于对照组。SLE肺间质病变的主要病灶位于肺间质，其病理本质为肺毛细血管炎，目前关于其发病机制尚不明确，多认为其与免疫复合物在肺间质毛细血管壁沉积，进而使机体补体系统激活，释放多种趋化因子，引起胶原酶、氧自由基释放，进而引发机体炎症反应[11-12]。使用糖皮质激素后，机体免疫功能受到抑制，补体的激活、趋化因子的释放等均在一定程度受到抑制，这可能是糖皮质激素类药物能够治疗SLE及由其诱发的多种疾病的原因。DFPP治疗能够通过不同孔径的设备处理血浆，严格控制血浆蛋白，从而实现在短时间内对机体免疫系统进行调节，同时能够清除部分抗体，而机体补体系统的激活也需要抗体的参与，说明DFPP与糖皮质激素类药物联合应用能够发挥协同作用，从而更有效治疗SLE肺间质病变。

本研究结果表明，治疗后两组患者血清IgA、IgG、IgM水平均比治疗前明显下降，试验组治疗后血清IgA、IgG、IgM低于对照组，说明DFPP治疗能够调节机体免疫功能，清除免疫复合物。即DFPP联合糖皮质激素类药物能够通过调节机体免疫系统功能达到治疗疾病的目的。此外，试验组ANA抗体转阴率、抗-dsDNA抗体转阴率均明显高于对照组，说明治疗后机体针对自身的免疫反应受到抑制，有助于改善病情。肺功能是肺间质病变患者的重要临床评价指标，治疗后观察组FVC、FEV1、PEV和PEF明显高于对照组，表明治疗后试验组患者肺功能明显改善，主要原因是治疗后体内免疫复合物被清除，炎症反应明显缓解，肺部组织恢复正常，功能得到恢复。DFFP治疗在保证体内致病因子清除的同时，又可最大限度降低机体白蛋白的丢失，减少输血浆感染等并发症的发生，提高安全性。而且其不会像激素、免疫调节类药物对机体内分泌、免疫机能产生较大影响，因此安全性较高。

综上所述，DFPP可有效改善SLE肺间质病变患者肺功能，调节机体免疫功能，具有较高的临床应用价值。