载脂蛋白B与载脂蛋白A-I比值与糖尿病合并冠心病关系的研究

秦忠豪， 杨 雪， 季舒亚， 李炳玉， 赵冬冬， 彭文辉

(1. 同济大学附属第十人民医院急诊科，上海 200072； 2. 同济大学附属第十人民医院心内科，上海 200072)

2型糖尿病显著增加动脉粥样硬化的风险，不仅增加冠心病(coronary artery disease, CAD)发病率而且严重影响冠心病患者的预后。目前，我国糖尿病发病率以及糖尿病合并血管不良事件的发生率正日益增长[1-2]。糖尿病患者相比非糖尿病患者患CAD的可能性更高[3]，因此早期发现糖尿病患者CAD的危险因素非常重要。

越来越多的证据显示，血脂异常有导致心血管疾病的风险。有研究[4]报道，糖尿病患者的动脉粥样硬化可能是由于中密度脂蛋白(intermediate density lipoprotein, IDL)和极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein, VLDL)，脂蛋白a[Lp(a)]和低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)水平升高引起。LDL水平与冠心病之间的联系被广泛接受，是二级预防中血脂管理的主要治疗目标，但并不能有效预测心血管事件。HDL是CAD的另一个潜在危险因素，但对心血管疾病的预测准确性有限。

载脂蛋白B(apolipoprotein B, Apo B)存在于LDL、IDL和VLDL颗粒中，每种脂蛋白颗粒中仅存在一种Apo B分子，因此Apo B水平反映了动脉粥样硬化的整体水平。相应的，Apo A-I是HDL的主要结构蛋白，与HDL颗粒的数量密切相关，所以Apo A-I浓度可能是HDL血浆水平的决定因素[5]。因此Apo B与Apo A-I的比例在理论上是脂代谢紊乱的理想标记。越来越多的数据表明，Apo B/Apo A-I是预测未来CVD(cardiovascular diseases, CVD)发病风险的有力指标[6]。然而，许多糖尿病患者的LDL和总胆固醇TC水平在正常范围内，因此Apo B/Apo A-I是否可以独立于其他血脂指标用于预测CAD风险在糖尿病患者中可能有着重要的研究价值。

据了解，目前还没有关于Apo B/Apo A-I比率是否可以独立于其他血脂指标风险评估的研究。因此，本研究旨在评估糖尿病患者Apo B/Apo A-I是否与经过血管造影证实的冠心病有关联，是否可以作为独立于其他传统脂代谢紊乱指标而预测冠心病的风险。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2013年7月—2016年12月在同济大学附属第十人民医院接受冠状动脉(冠脉)造影检查的2300例患者入选此研究。冠脉造影适应证为胸痛或疑似冠心病患者。有过冠脉造影史，心肌梗死病史或1型糖尿病史的患者被排除。冠脉造影根据标准Judkins法进行。如果1条或多条冠脉狭窄≥50%，则为CAD组。如果冠脉狭窄均<50%，则为非冠心病组。高血压定义为静息收缩压≥140mmHg(1mmHg=0.133kPa)或舒张压≥90mmHg或接受药物治疗。糖尿病状态定义为有糖尿病病史并且规律使用控制药物或空腹血糖≥7.0mmol/L或餐后2h血糖≥11.1mmol/L。为了避免应激效应，在受试者身心状况稳定时进行空腹血糖水平或餐后血糖检测。

1.2 方法

血样本于患者空腹取得，测定所有患者TC，TG、HDL、Apo B、Apo A-I和Lp(a)。

血清TC和TG水平通过自动酶法测量。LDL、HDL、和Lp(a)通过连续超速离心分离血清中的脂蛋白后通过免疫比浊法测量。使用商业试剂盒(Boehringer-Mannheim，Mannheim，德国)通过免疫比浊法测量Apo A-I和Apo B的浓度。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 基线特征

共计非糖尿病患者1700例和糖尿病患者500例。在糖尿病组中，非CAD患者155例，CAD患者345例。糖尿病组和非糖尿病组中，CAD患者中男性比例更高(非糖尿病组P<0.001)，(糖尿病组P<0.001)，CAD组患者的年龄显著大于非CAD组患者(非糖尿病组P<0.001)，(糖尿病组P<0.001)，CAD组中吸烟的患者更多(非糖尿病组P<0.001)，(糖尿病组P=0.032)，见表1。

表1 基线数据

1mmHg=0.133kPa

在非糖尿病组和糖尿病组中，冠心病组与非冠心病组之间收缩压、空腹TG和TC差异无统计学意义。在非糖尿病组中，冠心病组的LDL(P=0.013)，non-HDL(P=0.01)，TC/HDL(P<0.001),舒张压(P=0.037)和Apo B(P<0.001)显著高于非冠心病组，但这些差异在糖尿病组中无统计学意义。同样在非糖尿病组中，HDL水平(P<0.001)，Apo A-I(P<0.001)和Apo B/Apo A-I(P<0.001)在非冠心病组和冠心病组中差异有统计学意义。在糖尿病组中非冠心病与冠心病亚组之间HDL(P=0.004)、Apo A-I(P<0.001)、Apo B/Apo A-I(P=0.023)差异也具有统计学意义。

2.2 相关性分析

在非糖尿病组，冠心病的危险度随着TC，LDL，NON-HDL，TC/HDL，Apo B和Apo B/Apo A-I的每四分位数增加而增加，随着HDL水平或Apo A-I的每四分位数的减少而减少(P均<0.05)，见表2。冠心病风险估计最高的是TC/HDL胆固醇比率[最高四分位数危险度vs最低四分位数危险度为2.27(95%CI： 1.68～3.06;P<0.001)]和Apo B/Apo A-I(最高四分位数危险度vs最低四分位数危险度为2.33[95%CI： 1.74～3.12);P<0.001，线性)。在同时调整了HDL，ApoA和ApoB/Apo A-I的多变量分析中，Apo A-I与冠心病危险度的相关性无显著关系。而HDL[最高四分位数危险度vs最低四分位数危险度，0.57(95%CI： 0.39～0.85);P=0.035]和Apo B/Apo A-I[最高四分位数危险度vs最低四分位数危险度，1.39(95%CI： 0.86～2.25);P=0.027]差异仍然具有统计学意义。

表2 非糖尿病人群血脂指标四分位数与冠心病风险(模型1)

模型1： 采用考虑了性别、年龄、高血压和吸烟等因素的非条件Logistic回归法计算危险度；OR： 危险度

在糖尿病组中，冠心病的危险度随着HDL水平或Apo A-I每四分位数下降而下降，随着Apo B/Apo A-I比率的每四分位数增加而增加。风险估计为HDL[最高四分位数危险度vs最低四分位数危险度，0.39(95%CI： 0.21～0.75)，P=0.017，线性]或Apo A-I[最高四分位数危险度vs最低四分位数危险度，0.38(95%CI： 0.21～0.70)，P=0.004，线性]和Apo B/Apo A-I比率每四分位数的增加[最高四分位数危险度vs最低四分位数危险度，2.10(95%CI： 1.19～3.71);P=0.025，线性]，见表3。当HDL，Apo A和Apo B/Apo A-I共同代入模型2时，HDL和Apo A-I与冠心病危险度的相关性无显著关系，只有Apo B/Apo A-I比率有统计学意义[最高四分位数危险度vs最低四分位数危险度3.53(95%CI： 1.33～9.38)，P=0.003,线性]，见表4。

2.3 判别能力分析

在非糖尿病组中，根据几种主要心血管危险因素(年龄、性别、高血压、吸烟、TG、TC和LDL)调整后，模型中的HDL，Apo A-I和Apo B/Apo A-I在ROC曲线下的区域分别为0.707,0.703和0.710。在糖尿病组，HDL，Apo A-I和ApoB/Apo A-I的AUC分别为0.684,0.693,0.701。它们在预测CHD方面均具有统计学意义(P<0.001)，见表5和图1。

表3 糖尿病患者血脂指标四分位数与冠心病风险(模型1)

模型1： 采用考虑了性别、年龄、高血压和吸烟等因素的非条件Logistic回归法计算危险度，OR： 危险度

表4 非糖尿病和糖尿病患者血脂指标四分位数与冠心病风险(模型2)

模型2： 采用非条件Logistic回归方法计算危险度，该回归考虑了性别、年龄、高血压、吸烟、TC、TG、LDL、HDL、Apo A-I和Apo B/Apo A-I；OR： 危险度

表5 糖尿病和非糖尿病组的ROC曲线分析

*该变量的ROC

图1 冠心病预测的ROC曲线Fig.1 Receiver-operating characteristic curves for the prediction of coronary artery disease.该模型的结果包括： HDL、Apo A-I、或者Apo B/Apo A-I加上年龄、性别、抽烟高血压、TC、TG和LDL

2.4 非糖尿病人群和糖尿病患者病变血管数量与血脂指标的相关性研究

HDL、Apo A-I、Apo B/Apo A-I与冠状动脉病变的数量增加显著相关。非糖尿病组Apo B/Apo A-I的相关系数最高，为0.176(P<0.001)，糖尿病组Apo A-I的相关系数最高，为-0.239(P<0.001)，Apo B/Apo A-I的系数为0.138(P=0.002)，见表6。

表6 非糖尿病人群和糖尿病患者病变血管数量与血脂指标的相关性

3 讨 论

Apo B/Apo A-I反映了动脉粥样硬化风险的两个方面： Apo B致动脉粥样硬化和Apo A-I抗动脉粥样硬化。Apo B/Apo A-I与动脉粥样硬化和心血管不良事件显著相关[7]，亦与机体代谢、胰岛素抵抗[8]血管舒张[9]以及血管斑块与狭窄[10]有关。

糖尿病患者或胰岛素抵抗人群和非糖尿病人群的脂代谢不同。Laakso等[11]研究显示，在糖尿病人群中，高TC(>6.2mmol/L)和高LDL(>4.1mmol/L)水平与CHD风险增加无关(冠心病死亡或非致死性心肌梗死)。TG(>2.3mmol/L)高水平可以增加2倍冠心病死亡率或所有冠心病事件的风险。低水平HDL(<0.9mmol/L)使冠心病死亡增加4倍，所有冠心病事件的风险增加2倍。因此推断在糖尿病人群中ApoB/ApoA-I比率对预测冠心病风险有着举足轻重的地位。

ARIC研究[12]发现Apo B和Apo A-I与CAD发病率显著相关，然而，在调整传统的CAD危险因素后，这种关联消失。AMORIS[7]和INTERHEART[13]两项研究表明，Apo B/Apo A-I与预测CAD密切相关。但很少有研究评估Apo B/Apo A-I与糖尿病患者冠心病是否有单独的相关性。本研究发现，Apo A-I或HDL在非糖尿病和糖尿病患者CHD中的保护作用，同时发现Apo B/Apo A-I比率与冠心病有很强的相关性。通过构建不同的模型，发现这种关联在糖尿病(P=0.003)或非糖尿病(P=0.027)组中不依赖于LDL、HDL、Apo A-I等脂质参数。表明Apo B/Apo A-I可能是能够独立于其他血脂指标而评估糖尿病患者CAD风险的一个有价值的参数。

当使用ROC分析来评估HDL，Apo A-I和Apo B/Apo A-I在CAD风险的预测价值时，发现它们在非糖尿病和糖尿病组中都具有相当大的CAD预测价值。Apo B/Apo A-I是3项参数中最有价值的预测因子。通过调整年龄、性别、高血压、是否吸烟、TC、TG和LDL水平后，3项参数差异无统计学意义。这些均表明，在预测糖尿病或者非糖尿病人群CAD风险的作用上，Apo B/Apo A-I有着与Apo A-I或HDL同样的效果。

本研究发现非HDL(P=0.424)或Apo B(P=0.856)对糖尿病患者冠心病并不具有预测价值，这与以前的报道不一致[14]。HDL对糖尿病组的冠心病有预测价值，这点与Laakso等[11]研究结果一致。这些差异可能是不同研究使用的方法和终点不同而导致。本研究也存在一定的缺陷。首先，本研究不是前瞻性设计的；其次是选择血管造影的受试者，尽管已排除了服用降脂药物的受试者，但是可疑冠心病的受试者可能服用其他药物比如β受体阻滞剂亦可能会影响血脂的指标；第三，糖尿病患者的数量相对较少。总之，本研究的数据表明Apo B/Apo A-I比率可以独立于传统血脂指标，对冠心病的预测有良好的相关性。同时在血管造影证实下，该比率的预测价值与Apo A-I和HDL相似。