单用泼尼松或联合吗替麦考酚酯治疗C3肾小球肾炎的疗效

徐 峰 程 震 梁丹丹 梁少姗 曾彩虹 刘志红

C3肾小球病(C3G)是一类以单纯C3沉积或C3沉积为主伴少量免疫球蛋白弱阳性沉积的肾小球疾病[1-2]。包括致密物沉积病(DDD)和C3肾小球肾炎(C3GN)，C3G的发病机制和补体旁路途径的调节异常有关[3-4]。针对C3转化酶或补体调节因子的抗体、相关基因的突变是C3G的主要病因，近年来发现单克隆免疫球蛋白也可以导致C3G。DDD具有特征性的组织学改变：C3线样沉积于肾小球毛细血管袢，肾小球基膜致密层见质地均匀一致的强嗜锇性电子致密物沉积。而C3GN的免疫荧光和电子致密物分布缺少特异性。C3GN的临床表现、组织学及预后均具有异质性[5-8]。临床可表现为无症状蛋白尿和(或)血尿，也可表现为急性肾炎综合征甚至肾病综合征，常伴有低补体C3血症，补体C3也可正常。组织学以膜增生性肾小球肾炎为主，也可表现为系膜增生性病变、毛细血管内增生性病变、结节性病变、局灶节段性肾小球硬化及新月体肾炎等。

多种方案被尝试用于治疗C3GN[9-15]，如依库珠单抗、抗CD20单抗、血浆置换、可溶性补体受体1(CR1)、免疫抑制剂、支持治疗等，但是针对C3GN的疗效不尽相同，多数小样本的研究认为免疫抑制剂对C3GN无效。但是最近西班牙肾小球疾病研究小组(GLOSEN)评估了免疫抑制剂治疗C3GN的疗效，发现泼尼松(Pred)联合吗替麦考酯(MMF)相比其他免疫抑制剂和保守治疗获得更高的临床缓解率，预后也明显优于后两组。之后土耳其人做了类似的研究，但是未能获得相同的结论。本文回顾性分析了Pred+MMF和单用Pred治疗C3GN的病例，探索MMF治疗C3GN的疗效与安全性。

对象和方法

研究对象在东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心行肾活检的患者，根据临床表现、实验室检查及肾穿刺病理明确诊断为C3GN，随访时间>2年的共27例(图1)，其中Pred+MMF组治疗8例，Pred治疗组19例。排除感染后肾小球肾炎、冷球蛋白血症、系统性红斑狼疮(SLE)、乙型或丙型肝炎病毒感染、甲状腺相关疾病及恶性肿瘤等。石蜡荧光IgG染色排除IgG假阴性病例。

图1 A：Pred+MMF组患者临床进程;B：Pred组患者临床进程Pred+MMF:泼尼松联合吗替麦考酚酯;Pred:泼尼松;ESRD:终末期肾病

治疗方案C3GN尚无统一的治疗方案，均为临床医师根据患者具体病情进行调整。Pred+MMF组8例，其中1例明确诊断后即采用Pred+MMF进行治疗，其余7例单用Pred或保守治疗后(5～90月，中位治疗时间9月)调整为Pred+MMF方案。中位疗程为13.2(6.9，20.9)月，MMF剂量为0.5～1 g/d，3例检测了MMF血药浓度，范围在19.26～22.42 mg·h/L。Pred初始剂量为5～30 mg/d，所有病例均给予ACEI/ARB和降脂等支持治疗。

Pred组共19例，17例明确诊断后即采用该方案治疗，2例对症治疗后7个月和10个月后调整为Pred治疗，中位疗程24.2(6.2，39)月，Pred初始剂量5～60 mg/d， 13例给予ACEI/ARB和降脂支持治疗。8例在末次随访时仍维持Pred治疗。

观察指标一般资料及实验室检查:性别、年龄、肾活检时 24 h尿蛋白定量、镜下血尿、血红蛋白(Hb)、血清肌酐(SCr)、血清白蛋白(Alb)、球蛋白(Glo)、ASO、补体 C3和C4。并且记录治疗、随访时间和肾脏生存情况等。

相关定义肾脏完全缓解：eGFR>60 ml/(min·1.73 m2)[初始eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)的患者eGFR下降≤15%]且尿蛋白定量<0.5 g/24h；部分缓解：尿蛋白定量下降>50%(如基线表现为肾病综合征的患者尿蛋白定量<3.5 g/24h)，肾功能稳定(eGFR下降≤25%或升高)；无缓解：不满足以上标准[15]。

肾病综合征：尿蛋白>3.5 g/24h，Alb<30 g/L。肾炎综合征：肉眼血尿或镜下血尿、尿蛋白<3.5 g/24h，可伴有高血压和肾功能不全。无症状性尿检异常：镜下血尿和(或)非肾病蛋白尿，肾功能正常。贫血：成年男性Hb<130 g/L；成年女性和儿童Hb<120 g/L。

终点事件定义为：(1)终末期肾病(ESRD)：eGFR<15 ml/(min·1.73m2)或持续肾脏替代治疗；(2)肌酐倍增。

统计学方法采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。非正态分布数据以中位数(25%分位数～75%分位数 )表示，组间比较采用 Man-Whitney、Kruskal-Wallis检验。分类变量以率表示，组间比较采用 Pearsonχ2检验或 Fisher精确检验。所有检验均为双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

基线特征Pred+MMF治疗组8例，男女比例3∶ 5，中位年龄19岁(16～27岁)，Pred治疗组19例，男女比例11∶ 8，中位年龄33岁(19～45岁)。Pred组基线eGFR较低，两组统计学差异显著。其他指标如性别、年龄、高血压比例、贫血比例、基线SCr、尿蛋白定量、尿红细胞、C3、C4、低补体血症比例等均无统计学差异(表1)。

表1 C3肾小球肾炎患者的临床基线资料

eGFR:估算的肾小球滤过率;Pred:泼尼松;MMF:吗替麦考酚酯

组织学特点两组均以肾小球膜增生性病变为最主要的组织学表型，其次是肾小球毛细血管内增生性病变(表2)。Pred组球性废弃比例和间质纤维化比例均高于Pred+MMF组，但无统计学差异。单纯C3沉积的C3GN 12例，C3沉积为主伴弱阳性免疫球蛋白或C1q沉积的C3GN 18例。两组组织学表型、免疫荧光和电子致密物分布均无统计学差异。

补体相关的免疫学和基因检测11例检测了C3肾炎因子(C3NeF)、H因子、H因子抗体和膜辅助蛋白，仅1例C3NeF阳性。3例检测补体相关基因，均未发现异常。

疗效、随访和不良反应两组治疗缓解情况和预后见表3，共3例达到随访终点。两组肾脏生存率无统计学差异。14例获得临床缓解，其中10例完全缓解，4例部分缓解，Pred组的缓解率高于Pred+MMF组，但无统计学差异。Pred+MMF组缓解时间分别为1月、4月、71月，Pred组中位缓解时间 11(2.5，13)月。

表2 C3肾小球肾炎患者的组织形态学特点[n(%)]

Pred:泼尼松;MMF:吗替麦考酚酯;*:Pred+MMF组有1例肾小球弥漫系膜内皮增生性病变，Pred组有3例肾小球系膜增生性病变

图2 Pred+MMF组(A、B)患者和Pred组(C、D)患者尿蛋白和Alb变化情况Pred+MMF:泼尼松联合吗替麦考酚酯;Pred:泼尼松;Alb:血清白蛋白

Pred+MMF组(n=8)Pred组(n=19)P肾脏缓解3(37.5)11(57.9)0.420完全缓解2(25)8(42.1)部分缓解1(12.5)3(15.8)无反应4(50)6(31.6)ESRD或肌酐倍增1(12.5)2(10.5)

MMF:吗替麦考酚酯;Pred:泼尼松；ESRD：终末期肾病

Pred+MMF组仅1例补体C3恢复正常，该例进展至随访终点，其余7例均低于正常。Pred组2例补体C3恢复正常，2例未随访监测，1例基线补体C3正常，14例补体持续低于正常，8例Hb低于正常值。两组尿蛋白和Alb变化情况见图2。

不考虑治疗方案，将27例分为缓解组和未缓解组，两组性别比例、年龄、尿蛋白定量、尿红细胞计数性、SCr、C3、Alb均无统计学差异，而病理指标如球性硬化比例、节段硬化比例、新月体比例、肾小管萎缩间质纤维化均无统计学差异。

两种治疗方案不良反应均少见，Pred+MMF组1例出现尿路感染，1例出现脱发和腹泻，1例出现高血压和肝酶升高，Pred组中1例出现肺部感染，1例出现低血压。

讨 论

C3GN具有特征性的免疫病理表型，发病机制与补体液相旁路途径的异常活化有关，C3及相关的补体调节因子是C3GN的治疗靶点，然而尚没有针对以上靶点的精准性的治疗药物。C3GN治疗方案包括依库珠单抗、血浆置换、可溶性CR1、免疫抑制剂、支持治疗等。治疗方面的研究有限，多为个案报道、小样本和回顾性的研究，结论并不一致。发病机制的差异、不同发病机制的同时存在可能是治疗反应异质性的原因[20]。

依库珠单抗可阻断C5活化，然而无论是个案报道还是小样本的前瞻性研究，部分患者并无疗效。血浆置换和利妥昔单抗不被推荐[16]。可溶性CR1只见于零散的个案报道。支持治疗包括ACEI/ARB和降脂治疗，可作为C3GN的基础治疗方案，但对于发病机制并无针对性的作用。

Pred+MMF方案近年来受到关注，被KDIGO推荐为C3GN治疗方案[16]。Rabasco等[15]观察60例C3GN，40例使用免疫抑制剂治疗，发现与非免疫抑制剂相比，Pred+MMF可获得更高的肾脏缓解。Avasare等[17]观察30例Pred+MMF治疗的C3GN患者，达到67%的肾脏缓解率。但Caliskan等[18]的研究发现以MMF为主的治疗方案并未提高肾脏缓解率和存活率。Ravindran等[19]总结了梅奥诊所10年C3GN的临床病理资料，亦未发现MMF方案的优势。

MMF代谢产物可抑制次黄嘌呤核苷磷酸脱氢酶，使鸟嘌呤核苷酸合成减少，选择性抑制T、B淋巴细胞的增殖和功能。主要应用于器官移植和自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮的治疗。C3GN的病因之一就是存在针对补体C3转化酶和补体调节因子的抗体，另外肾小球膜增生性病变是C3GN主要的组织学表型，MMF具有免疫抑制和抗增殖作用，因此被认为可用于治疗C3GN。

Rabasco等[15]的研究也发现免疫抑制剂治疗C3NeF阳性的C3GN较C3NeF阴性的C3GN能够获得更高的缓解率，推测免疫抑制剂可能通过抑制C3NeF或其他针对补体调节因子抗体的产生起效[15]。Ravindran等[19]亦认为他们的研究中免疫抑制剂并未获得更好的疗效可能是由于基因突变的比例更高，而C3NeF阳性比例低。这提示免疫抑制剂可能对存在抗体的C3GN有效，而对基因突变的C3GN作用有限。本研究并未发现Pred+MMF方案的优势。而且基线年龄、SCr水平、eGFR、球性废弃比例和肾小管萎缩间质纤维化比例，Pred组反而高于Pred+MMF组，通常上述指标都是ESRD的危险因素。Pred+MMF组未获得理想疗效有以下可能：一是Pred+MMF组多数初始治疗为单用Pred或支持治疗，无反应的病例切换为Pred+MMF方案，因此Pred+MMF组多数病例实际是Pred治疗无效的患者；二是Pred+MMF组中1例初始治疗即使用了Pred+MMF方案，并获得缓解，其他患者未及时使用该方案而失去肾脏缓解的机会。故仍需随机对照研究对比不同治疗方案的疗效。我们同时注意到1例保守治疗获得部分缓解后，先后切换Pred+MMF方案和单用Pred后并无反应，而在停药近3年后获得肾脏缓解，这提示少数C3GN有可能自发缓解。

本研究Pred+MMF方案的缓解率低于GLOSEN和土耳其的研究，除上述治疗方案的因素外，可能与潜在的发病机制不同有关。对于基因突变导致的C3GN，MMF可能治疗作用有限。本研究中我们检测了11例患者的C3NeF、H因子抗体，仅发现1例C3NeF阳性，而经过Pred+MMF治疗后获得缓解，C3NeF滴度随之下降，而其他病例未检测出自身抗体。3例患者检测补体相关基因，未发现相关基因突变，由于基因检测的不全面，可能有更多潜在基因突变的病例未被发现。

我们还比较了缓解组和未缓解组的基线临床和病理资料，无统计学差异。C3GN患者对于治疗的反应与基线蛋白尿、SCr水平及组织学特点并无关联。肾脏缓解时间也具有异质性，中位缓解时间9(4,13)月，而最长的缓解时间达71月。这提示C3GN需要长期的治疗和随访观察，而不应在6月就判断治疗无效。

本研究中两组患者均可耐受治疗，不良反应少见。Pred+MMF不良反应包括尿路感染、脱发、腹泻、高血压和肝酶升高，单用Pred治疗的不良反应为肺部感染、低血压。这与国外研究相似，MMF不良反应较少[15,17-19]，包括感染，胃肠道反应，贫血，白细胞减少和血小板减少。

本研究尚存在不足之处：(1)本研究为回顾性研究，无法保证不同治疗组的病例基线资料和治疗剂量、疗程的一致，存在选择和随访偏倚；(2)本研究为单中心研究，样本量不大，可能影响统计学结果；(3)补体相关自身抗体和基因突变检测不全面，未能评估和证实不同发病机制对于免疫抑制剂疗效的影响。对于C3GN治疗方案的进一步确定有待更大样本的前瞻性随机对照研究。

小结:本研究回顾性观察了Pred+MMF治疗C3GN的疗效，发现不良反应较少，多数患者可以达到缓解或保持肾功能稳定，然而疗效并不优于单用Pred方案。C3GN临床缓解时间具有异质性，需要更长期的治疗和临床随访观察。