不同临床分型胃神经内分泌肿瘤的临床病理特征及预后分析

王照地,焦笑笑,彭孝倩,刘 璐,张连峰,周 琳

王照地,焦笑笑,彭孝倩,刘璐,张连峰,周琳,郑州大学第一附属医院消化内科 河南省郑州市 450052

核心提要: 胃神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm,NEN)具有高度异质性,不同分型的胃NEN的临床病理特点不同,治疗及预后亦不相同,Ⅰ型和Ⅱ型预后较好,Ⅲ型和Ⅳ型预后较差,Ⅳ型患者并不少见. 男性胃NEN发病率高,女性以Ⅰ型多见,男性则以Ⅳ型多见.

0 引言

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm,NEN)是一类起源于干细胞且具有神经内分泌标记物、能够产生生物活性胺和/或多肽激素的肿瘤,可发生于全身多个器官[1]. 既往认为,NEN是一种相对少见疾病,但近30年来发病率呈明显上升趋势. 1973年(1.09/10万)至2004年(5.25/10万),美国的发病率增幅达38%[2]. 消化系统是NEN的主要发病部位,胃肠胰NEN(gastroenteropanc reatic neuroendocrine neoplasm,GEP-NEN)占全部NEN的65%-75%[3]. 既往认为胃NEN相对少见,但近年来胃NEN发病率显著升高,占 GEP-NEN的23%左右[4].胃NEN具有明显的异质性,不同分型的胃NEN临床病理特点不同,治疗及预后亦不相同[5]. 本研究收集郑州大学第一附属医院2011-01/2017-12收治的160例胃NEN患者的临床资料,采用4型分类法进行分型诊断,探讨各型患者的临床病理特征及预后,筛选转移危险因素,为胃NEN的临床诊治提供理论依据.

1 材料和方法

1.1 材料 选取2011-01/2017-12就诊于郑州大学第一附属医院的明确诊断为胃NEN的160例初治患者作为研究对象. 本研究通过郑州大学第一附属医院伦理委员会审核批准.

1.2 方法

1.2.1 诊断标准: 参照2010年WHO消化系统肿瘤分类标准[6],2013年中国GEP-NEN病理学诊断共识[7]及AJCC第8版中胃的分期标准[8],对胃NEN进行分类、分级和分期.

分级: 根据核分裂象数和Ki-67阳性指数,将增殖活性分为3级: G1级,低级别,核分裂象数为1/10 HPF或Ki-67阳性指数≤2%; G2级,中级别,核分裂象数为2-20/10 HPF或Ki-67阳性指数为3%-20%; G3级,高级别,核分裂象数＞20/10 HPF或Ki-67阳性指数＞20%.

分类: 将胃NEN分为3个基本类型: (1)神经内分泌瘤(neuroendocrine tumor,NET),包括NET1级和NET2级,(2)神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma NEC),包括大细胞NEC和小细胞NEC,(3)混合性腺神经内分泌癌(mixed adenoendocrine carcinoma,MANEC),此类型肿瘤的腺上皮和神经内分泌细胞两种成分至少占30%.将G3级中分化良好、Ki-67阳性指数＞20%(一般≤60%)的NEN命名为高增殖活性的NET[7].

临床分型: 参照国内外诊断标准,本文采用4型分类法将胃NEN分为4个基本类型[5]. 高分化的胃NET分为3型,Ⅰ型: 血清胃泌素升高伴胃酸缺乏,与自身免疫性萎缩性胃炎相关; Ⅱ型: 血清胃泌素升高伴胃酸分泌增多,与胃泌素瘤或多发性内分泌腺瘤病Ⅰ型(MEN-1)相关;Ⅲ型: 血清胃泌素正常,胃酸分泌正常,无相关疾病,散发性; 低分化的胃NEC以及MANEC属于Ⅳ型.

TNM分期: 按照AJCC第8版中胃的分期标准,将分化好的NET分为: Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期,分化差的NEC根据胃腺癌的标准进行分期[8].

1.2.2 诊断流程: 首先根据胃镜检查及活检,若结果提示分化良好的胃NEN,应进行血清胃泌素检测,如有血清胃泌素升高者,应进一步做胃酸检测; 若结果提示分化差的胃NEC以及MANEC,则直接归于Ⅳ型[5]. 肿瘤TNM分期诊断按照AJCC第8版中胃NEN的分期标准,联合CT、MRI、奥曲肽扫描或PET-CT等检查结果,综合分析判定分期[8].

1.2.3 观察指标: 观察160例胃NEN患者的临床表现、临床分型、病理特征、治疗方法等,肿瘤最大径是根据手术后大体标本或超声内镜检查获得,评估转移的方式是根据术中、术后病理结果并结合CT、MRI等影像学检查获得.

1.2.4 随访方法: 采用电话回访、门诊复诊、住院复查等方式对患者或家属进行随访,随访内容包括患者的复查情况、生存状态、疾病进展及死亡原因等,随访日期截止至2017-12.

统计学处理采用SPSS 23.0统计软件进行分析. 呈正态分布的计量资料以mean±SD表示,两组间比较采用t检验,多组间比较采用单因素方差分析; 呈偏态分布的计量资料以中位数四分位数表示,比较采用秩和检验. 分类变量资料的比较采用χ2检验和Fisher确切概率法. 采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,预后影响因素的单因素分析采用Log-rank检验,其中差异有统计学意义的变量纳入多因素Cox回归模型分析.P＜0.05表示差异有统计学意义.

2 结果

2.1 胃NEN的临床特征 临床分型: 全组160胃NEN患者中,Ⅰ-Ⅲ型74例,Ⅰ型41例(25.9 %),Ⅱ型8例(5.1 %),Ⅲ型25例(15.8%),Ⅳ型胃NEC和MANEC 84例(53.2%),未明确分型者2例.

临床资料: 160例胃NEN患者中,男112例,女48例,男女之比为2.33: 1. 不同分型胃NEN患者的性别比例,结果见表1. 各型患者的性别相比,差异有统计学意义(χ2= 36.811,P= 0.000). 160例患者中,年龄为28岁-84岁,平均年龄为58.3岁±10.8岁. 男女患者平均年龄分别为59.0岁±10.1岁和56.9岁±12.3岁,差异无统计学意义(t= 1.005,P= 0.318). 其中Ⅰ型年龄为28岁-76岁,平均年龄为53.2岁±11.0岁,Ⅱ型年龄为31岁-62岁,平均年龄为46.6岁±10.8岁; Ⅲ型年龄为40岁-77岁,平均年龄为58.1岁±10.1岁; Ⅳ型年龄为31岁-84岁,平均年龄为62.0岁±9.2岁. 4组平均年龄之间的差别有统计学意义(F= 11.165,P= 0.000). 进一步两两比较,Ⅰ型与Ⅳ型,Ⅱ型与Ⅲ型、Ⅳ型之间差异有统计学意义(P= 0.000、0.030、0.000). 患者自发病至首次就诊的中位时间为2 mo(3d-5a). Ⅰ型首诊中位时间为2 mo(6d-2a),Ⅱ型首诊中位时间为2mo(1mo-3a),Ⅲ型首诊中位时间为2 mo(9d-1a),Ⅳ型首诊中位时间为2mo(3d-5a),4组患者首诊时间相比差别无统计学意义(P＞0.05).

表1 不同临床分型胃神经内分泌肿瘤患者的性别特点 n (%)

临床表现: 全组158例胃NEN患者中,Ⅰ型41例患者中表现为上腹痛16例(39.0%),上腹胀者10例(24.4%),上腹部不适者3例(7.3%),有贫血史者2例(4.9%),乏力、纳差、体重下降者10例(24.4%),恶心、嗳气、吞咽困难者9例(22.0%). Ⅱ型8例患者中表现为上腹痛、上腹部不适者6例(75.0%),反酸、烧心者4例(50.0%),PPI治疗有效者2例(25.0%),腹泻者1例(12.5%). Ⅲ型和Ⅳ型患者临床表现不典型,主要以腹部不适、消化道出血、体重减轻为主.

胃镜表现: 对不同分型患者的发病部位、肿瘤数目、大小、肿瘤形态、浸润深度等详细描述,结果见表2. Ⅰ型中有1例累及胃窦-胃体,Ⅲ型中有3例累及贲门-胃底,Ⅳ型中有1例累及贲门、胃体、胃底,有5例累及贲门-胃底.

影像学检查: 主要检查手段有消化内镜、消化道造影、CT、MRI、PET-CT,内镜下主要表现为息肉或溃疡型病变,检出率100.0%(160/160),消化道造影主要表现为充盈缺损,检出率85.9%(61/71),CT、MRI主要表现为占位性病变,该组病历主要进行CT检查,检出率86.8%(118/136),PET-CT表现为代谢异常增高,检出率为100.0%(6/6).

2.2 胃NEN各分型患者的其他病理学特征 肿瘤最大径和转移特征: 全组158例胃NEN患者中,记录肿瘤大小者117例,最大径为0.2 cm-12 cm,其中最大径≤3 cm(67)例,＞3 cm(50)例.肿瘤分型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型最大径中位数(下四分位数,上四分位数)分别为0.5 cm(0.3 cm,0.7 cm)、1.5 cm(1.0 cm,1.9 cm)、3.5 cm(2.0 cm,4.8 cm)、5.0 cm(3.0 cm,7.0 cm). 四者比较差异有统计学意义(χ2= 64.532,P= 0.000). 肿瘤分级G1、G2、G3级最大径中位数(下四分位数,上四分位数)分别为0.5 cm(0.3 cm,0.9 cm)、0.7 cm(0.4 cm,2.0 cm)、4.5 cm(3.0 cm,6.9 cm),三者比较差异有统计学意义(χ2= 58.112,P= 0.000).全组158胃NEN患者中,报告转移情况的有150例,发生转移者83例,单因素分析结果显示,肿瘤是否转移与患者的性别、年龄、肿瘤分级、临床分型及最大径有关,结果见表3.对单因素分析差异有统计学意义的指标进行多因素Logistic回归分析,结果显示肿瘤最大径是转移的重要预测因素(P= 0.010),结果见表4.

病理分级及肿瘤分期: 根据病理诊断结果,158例胃NEN中,NET74例,NEC71例,MANEC13例; 肿瘤分级NET G1(26)例,NET G2(32)例,NET G3(16)例. 胃NEN各分型患者的病理分级及肿瘤分期见表5.

2.3 胃NEN各分型患者的治疗措施及随访 Ⅰ型41例患者中,有39例进行手术治疗,包括根治性手术和姑息性手术,其中30例为内镜下治疗,2例进行了生物治疗,包括生长抑素、奥曲肽等; Ⅱ型8例患者中,有7例进行手术治疗; Ⅲ型25例患者中,有12例进行手术治疗,其中2例为内镜下治疗,6例只进行了单纯化疗,2例进行了生物治疗,化疗以依托泊苷+顺铂为主,其余包括多西他赛+顺铂、伊利替康+顺铂、多西他赛+奥沙利铂等; Ⅳ型84例患者中,有56例进行手术治疗,均为外科手术,其中29例进行术后化疗,3例行术前化疗,17例只进行了单纯化疗,2例进行了生物治疗.

158例胃NEN患者中,156例患者获得随访,2例患者失访,随访率98.7%,随访时间为疾病确诊至2017-12,随访时间为1 mo-62 mo,患者中位生存时间为24.0 mo(95%CI: 10.9-37.1). 随访期间,Ⅰ型患者有1例因合并急性冠脉综合征死亡,Ⅱ型有1例患者因术后腹腔感染出血死亡,Ⅲ型9例患者及Ⅳ型37例患者均因肿瘤远处转移而死亡,死亡患者的平均生存时间为12.0 mo(1 mo-41 mo).截至随访结束,Ⅰ型患者总体生存率为97.6%(40/41),Ⅱ型患者总体生存率为85.7%(6/7),Ⅲ型患者总体生存率为64.0%(16/25),Ⅳ型患者总体生存率为55.4%(46/83). Kaplan-Meier法生存率估计,不同分型胃NEN患者的生存率比较,差异有统计学意义(χ2=19.667,P= 0.000),见图1. 转移组的中位生存时间为15.0 mo,转移组患者的总体生存率为51.8%(43/83),未转移组患者的总体生存率为87.9%(58/66),Log-rank检验转移组与未转移组生存曲线差异有统计学意义(χ2= 23.734,P= 0.000),见图2.

3 讨论

既往认为,胃NEN是一种罕见肿瘤,占所有NEN的5.0%[9],占GEP-NEN的6.9%[10],近年来,胃NEN的检出率不断上升,国外近35年里的发病量以每年7.3%的速度增长[11]. 我国一项较大样本单中心研究分析了699例GEP-NEN,胃NEN占29.6%[12]. 在2010-2016年就诊于本中心的440例GEP-NEN中,胃也是最常见发病部位,占24.3%[13]. 由此可见,胃NEN并非既往认为的少见病.

表2 不同临床分型胃神经内分泌肿瘤患者的胃镜表现(n)

表3 150例胃神经内分泌肿瘤患者的临床病理特征与转移关系 n (%)

表4 影响150例胃神经内分泌肿瘤转移的多因素回归分析

胃NEN是一种高度异质性的肿瘤,从惰性发展的Ⅰ型到高度恶性的Ⅳ型.分化良好的胃NET分3型,分化差的胃NEC及MANEC归于第4型. 本研究分析了158例胃NEN的临床分型及其临床病理特点,在74例分化良好的胃NEN中,Ⅰ型最常见,Ⅲ型次之,Ⅱ型罕见. 国内有研究显示,分化差的Ⅳ型患者占36.1%[14],本研究中分化差的Ⅳ型占全部患者的一半以上,整体来看,Ⅳ型患者并不少见,需引起临床重视.

国外研究显示,女性胃NEN发病率较高[2],本研究中,男性发病率高于女性,男女患者之比为2.33:1,与国内研究结果相似[15],这可能与地域差别有关,需要进一步探讨. 进一步临床分型显示,女性以Ⅰ型多见,男性则以Ⅳ型多见. 本研究160例患者中,男性与女性患者的平均年龄相比较,差异无统计学意义(P= 0.318),但不同分型胃NEN患者的平均年龄相比较,差异有统计学意义(P= 0.000),Ⅳ型患者的平均发病年龄大于Ⅰ型

(P= 0.000),提示中老年患者应重视胃镜检查,首诊尽量避免经验性治疗.

表5 不同临床分型的胃神经内分泌瘤患者的病理分级及肿瘤分期特点

图1 不同临床分型胃神经内分泌肿瘤患者的生存曲线比较.

图2 转移组与非转移组胃神经内分泌肿瘤患者的生存曲线比较.

胃NEN的确诊依靠胃镜及病理学诊断. 本研究分析了158例胃NEN的内镜下表现,结果显示,Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型主要发生在胃体,大体分型以息肉型为主,Ⅳ型主要发生在胃贲门部,大体分型以溃疡型为主. Ⅰ型胃NEN是由于自身免疫性萎缩性胃炎继发胃酸缺乏,导致胃窦部G细胞增生分泌大量胃泌素,从而刺激胃底/体部肠嗜铬样细胞增生而形成肿瘤,胃镜下表现为胃底/体多发小的息肉样隆起[5],复发常见,这可能与胃底/体长期高胃泌素刺激有关. 本研究中Ⅰ型占25.9%,国外研究报道Ⅰ型占70%-80%,差异较大. 分析原因,可能与Ⅰ型胃NEN在胃镜下主要表现类似于胃底腺息肉样的小隆起,易导致内镜医师忽视活检而漏诊有关. 因此,对于萎缩性胃炎背景下的小息肉样病变,需加强重视,积极活检,避免直接按良性病变处理导致漏诊. Ⅱ型胃NEN与胃泌素瘤/MEN-1有关. Ⅱ型患者胃酸分泌增多,与Ⅰ型不同的是Ⅱ型表现为肥厚性胃炎背景下的胃底/体多发的息肉样隆起,同时伴有胃溃疡或十二指肠溃疡,治疗效果差. Ⅲ型胃NEN无相关背景疾病,血清胃泌素及胃酸分泌正常,胃镜下呈息肉样或溃疡型,病灶单发,直径常＞2 cm,超过50%的Ⅲ型患者确诊时已有转移[5]. 低分化的胃NEC及MANEC属于Ⅳ型胃NEN,胃镜下表现为单发巨大溃疡或球形息肉,病灶直径常＞5 cm,确诊时80%-100%的患者已有转移[5]. 上述结果进一步强调胃镜体检及首诊胃镜检查的必要性.

转移与否是影响预后的重要因素. 国内外研究发现,Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型胃NEN的转移率分别为2%-5%、10%-30%、50%、80%-100%[5]. 本课题组既往研究发现,胃NEN首诊转移率高达59.8%(64/107)[13]. 本研究中,Ⅰ型有2例患者发生转移,转移率5.7%(2/35); Ⅱ型有1例患者发生转移,转移率14.3%(1/7); Ⅲ型有17例患者发生转移,转移率68.0%(17/25); Ⅳ型有63例患者发生转移,转移率75.9%(63/83). 结果可见,3型及4型有较高的转移率,预后差. 本研究中,危险因素分析结果显示,是否转移与患者的性别、年龄、肿瘤的临床分型、分级、分类及肿瘤最大径有关. Logistic回归分析结果显示,肿瘤最大径是转移的重要预测因素(P= 0.009),最大径＞3 cm的转移率(74.0%)明显高于最大径≤3 cm的转移率(21.3%). 手术治疗是胃NEN的首选方法,不同分型的胃NEN的治疗方法也不相同. Ⅰ型患者首选内镜下切除,对于直径＞1 cm的肿瘤应行超声内镜检查,根据浸润深度及淋巴结转移决定行内镜治疗或外科手术治疗; Ⅱ型患者主要通过外科手术切除原发灶及转移灶; Ⅲ型的G3和Ⅳ型患者按照胃腺癌的处理原则进行手术和术后治疗. 本研究中114例患者进行手术治疗,包括根治性手术和姑息性手术,其中32例为内镜下治疗.术后化疗29例,以依托泊苷+顺铂为主.生物治疗主要用于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型治疗,对于生长抑素受体显像阳性的Ⅳ型患者,生长抑素类似物的作用价值目前仍存在争议[5].

本研究对156例患者进行长期随访,Log-rank检验单因素分析结果显示,肿瘤的临床分型及是否转移影响患者的预后. Ⅰ型和Ⅱ型预后较好,Ⅲ型和Ⅳ型预后较差.本研究发现Ⅲ型、Ⅳ型胃NEN患者的生存期差异无统计学意义(P＞0.05),这可能与Ⅲ、Ⅳ型在本研究中所占的比例差别较大有关,需要进一步扩大样本量,完善分型诊断标准来进一步研究胃NEN的分型诊断及各型患者的临床病理特征,为胃NEN的诊断和治疗提供参考.

总之,胃NEN作为一种高度异质性的肿瘤,表现多样.因临床分型未受到广泛重视,目前仍存在发现晚、首诊转移率高、治疗不规范等诸多问题.加强对不同分型胃NEN的临床病理特征及内镜表现的认识,有助于提高胃NEN的早期诊断率,规范对各型患者的治疗,进而提高生存及预后.

文章亮点

实验背景

近年来,随着胃镜检查及影像学诊断技术的不断提高,胃神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm,NEN)的检出率逐年升高. 胃NEN不同于其他消化系统NEN,可根据发病机制和临床病理特点分为不同的亚型,国内外对于胃NEN的临床分型存在争议,中国胃NEN临床分型专家建议分4型. 目前国内尚缺乏不同临床分型胃NEN的大样本数据分析,本研究旨在提高临床医师对于胃NEN分型诊治的认识,为其临床诊治提供参考.

实验动机

本文研究了不同临床分型胃NEN的临床病理特征,发现男性胃NEN发病率高,女性以Ⅰ型多见,男性则以Ⅳ型多见,并且Ⅳ型患者的发病年龄明显大于Ⅰ型,提示中老年男性应重视胃镜检查. 不同临床分型的胃NEN预后不同,Ⅳ型患者预后最差,本研究发现Ⅳ型患者并不少见,说明国内胃NEN患者就诊时大多已处于肿瘤晚期,需引起临床重视.

实验目标

本文研究的主要目标是不同临床分型胃NEN的临床病理特征及预后的差异,发现4型胃NEN在患者年龄、性别、肿瘤最大径、是否转移及预后差异明显,在首诊时间上无明显差异,Ⅳ型患者预后最差,与Ⅲ型存在明显差别,提示4型分类法对胃NEN的分型诊断具有实际的指导意义,需各级临床医师加强重视,进一步扩大病例,得出更符合中国胃NEN临床病理特征及临床分型特点的数据.

实验方法

本文采用的是对临床数据的回顾性分析的方法,采用SPSS 23.0统计软件进行分析,数值变量资料的比较采用t检验,呈偏态分布的计量资料的比较采用秩和检验,分类变量资料的比较采用χ2检验和Fisher确切概率法.采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,通过Log-rank检验进行生存率比较.P＜0.05表示差异有统计学意义.

实验结果

本篇论文研究达到了实验目标,结果提示4型分类法对于胃NEN的分型诊断具有临床意义,不同临床分型胃NEN的临床病理特点及预后各不相同. 在性别比例方面,男性以Ⅳ型多见,女性以Ⅰ型多见. 在患病年龄上,Ⅳ型患病年龄明显大于Ⅰ型、Ⅱ型,Ⅲ型患病年龄大于Ⅱ型,提示对于中老年患者应加强胃镜检查及活检,避免经验性治疗以漏诊. 在转移方面,Ⅲ型和Ⅳ型患者的转移率明显高于Ⅰ型和Ⅱ型,并且转移患者的生存率(51.8%)明显低于未转移者(87.9%). Ⅰ型和Ⅱ型预后较好,Ⅲ型预后较差,Ⅳ型预后最差,Ⅳ型患者恶性程度高,本研究中Ⅳ型患者并不少见,可能与本中心就诊患者大多处于肿瘤晚期有关,提示应加强各级临床医师及患者对该疾病的认识,早诊断、早治疗,改善患者的预后.

实验结论

本研究通过对就诊于我院的明确诊断为胃NEN患者的临床数据进行回顾性分析,采用SPSS 23.0统计软件进行分析,发现4型分类法对胃NEN的临床分型具有实际的指导意义,在分化好的胃NEN中,Ⅰ型最常见,Ⅲ型次之,Ⅱ型罕见,分化差的Ⅳ型患者比例居多,整体来看,胃NEN恶性程度偏高者比例居多,需引起临床重视,且Ⅳ型患者男性发病率远高于女性,可能与男性患者吸烟、饮酒有关,需在后续工作中加入患者个人史等相关因素,进一步完善临床数据分析. 同时提出应加强中老年患者的胃镜检查及活检,注重胃镜体检的重要性,对萎缩性胃炎背景下小的息肉样病变,应加强活检,避免直接按良性病变处理而导致漏诊. 转移是肿瘤预后的重要指标,转移组患者的生存率明显低于未转移组. 本研究进一步完善了4型胃NEN的临床病理特点及治疗预后的数据,从而建立符合我国胃NEN临床病理特征及临床分型特点的数据库,有助于疾病的早期发现、早期诊断,提高患者的生活质量.

展望前景

本研究存在病例数较少、资料不全等局限性,且分化差的Ⅳ型患者比例较高,可能与就诊我院的大部分病例已处于肿瘤晚期有关,且本组资料缺乏患者个人营养状况评估等个体化数据,下一步应扩大病例数,进行多中心研究,完善个人史、营养状况评估等资料,以得出更全面的胃NEN的临床病理特征及临床分型的数据. 本研究未来研究的方向是通过对我国不同分型胃NEN的临床病理特点的完善,来制定属于我国各临床分型胃NEN的诊断和治疗方法,为胃NEN的早期发现、早期诊断及规范化治疗提供理论支持. 本研究未来研究的最佳方法是建立全国胃NEN患者的数据库,对不同分型胃NEN患者进行定期随访,完善患者的个人史、营养状况评估、家族史等个体化资料,得出符合我国胃NEN患者的临床病理特点及不同地区患病率的差异,指导临床医师制定胃NEN的预防策略,改善患者的预后.