对铂过敏反应妇科肿瘤患者的奥沙利铂脱敏疗法的有效性和安全性

马晓琳，魏茜雪，陶 陶

(中国医科大学附属盛京医院妇科肿瘤病房,沈阳 110023)

含铂类药物方案为妇科恶性肿瘤主要的治疗方案之一。多数化疗药物对肿瘤细胞的选择性较差,在杀灭肿瘤细胞的同时还可对正常的机体细胞造成破坏,故化疗的不良反应较大。不同化疗药物引起的毒副反应也各异，如紫杉醇等可能引起骨髓抑制、口舌溃疡和过敏反应，阿霉素等可能引起心脏毒性。临床常用的主要治疗方案中，含铂类药物的使用率可达70%,以顺铂、卡铂或奥沙利铂为主。而铂类药物的毒性作用主要表现为恶心、呕吐，骨髓抑制、肾毒性和神经毒性。化疗过程中患者可能出现对卡铂、顺铂、奥沙利铂等铂类药物的过敏反应。近年来随着铂类药物在妇科肿瘤中的应用越来越广泛，铂类药物过敏反应发生率也逐渐升高。有文献报道奥沙利铂过敏反应发生率为10%～18.9%[1-2]。奥沙利铂是脱敏治疗中可选择的药物之一[3]。因奥沙利铂与卡铂可能发生交叉过敏反应，一般认为对铂类药物过敏患者禁用奥沙利铂。但临床上对卡铂过敏患者给予卡铂脱敏治疗的效果并不确定，部分患者不能耐受卡铂，或有患者合并神经毒性，考虑为卡铂的特异性较低等因素所致。本研究主要分析对铂过敏的妇科恶性肿瘤复发患者应用奥沙利铂脱敏疗法的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2014年6月至2017年12月中国医科大学附属盛京医院选择收治的53例妇科恶性肿瘤复发患者为研究对象，年龄42～68岁，平均(53±6)岁。纳入标准：年龄不限；均为子宫及其附件恶性肿瘤复发患者；末次化疗为含铂化疗方案，患者均接受了至少1次化疗用药；末次化疗中均出现过至少1次铂过敏反应。疾病类型：卵巢癌46例，输卵管癌4例,子宫内膜癌1例，宫颈癌2例。本次入院前的末次化疗时间：50例间隔时间大于1年，3例患者大于10个月。末次化疗完成情况：39例为TC方案(紫杉醇+卡铂)，7例为DC方案(多西他赛+卡铂)，2例为紫杉醇+顺铂方案，5例为脂质体阿霉素+奥沙利铂方案。末次化疗的疗程均为6～8个化疗周期。既往化疗中卡铂累计平均用量为5 103 mg，其中卡铂累计平均用量≥3 500 mg者占83.02%(44/53)。

1.2方法 本次入院在化疗给药前首先预处理给药。做好床旁监护和抢救准备：血压、血氧、脉搏等生命体征的监测和维护，化疗开始的前30 min床旁密切观察病情。

1.2.1给药前预处理 地塞米松片(广东华南药业集团有限公司，批号：151101)，20 mg/次，化疗前12 h、6 h分别口服1次。

1.2.2皮肤试验 溶液A：奥沙利铂(赛诺菲(杭州)制药有限公司，批号：12G03)100 mg+5%葡萄糖注射液100 mL，浓度1 mg/mL。第1次试敏：溶液A 1.5 mL(1.5 mg)+5%葡萄糖注射液148.5 mL(溶液B)，浓度0.01 mg/mL。第2次试敏：溶液A 30 mL+5%葡萄糖注射液270 mL(溶液C)，浓度0.1 mg/mL。第3次试敏：溶液A。每次试敏间隔20 min观察，直径>3 mm为过敏。给予试敏药物后，对可耐受的患者经奥沙利铂脱敏疗法。

1.2.3奥沙利铂脱敏疗法 溶液(B)：2 h内静脉滴注完毕。滴速分别是：6滴/min(不低于)，30 min；12滴/min，30 min；24滴/min，30 min；48滴/min，30 min；常速60滴/min，0.04 mg/min。溶液(C)：2 h内静脉滴注完毕。滴速分别是：10滴/min(不低于)，30 min；20滴/min，30 min；40滴/min，30 min；80滴/min，30 min。溶液(A)，余68.5 mL+5%葡萄糖注射液 300 mL，1.5 h内静脉滴注完毕。滴速为60滴/min(常速60滴/min=4 mL)。

1.2.4剩余药品处理 溶液(D)：奥沙利铂(拟给予奥沙利铂的剂量-100 mg)+5%葡萄糖注射液500 mL，60滴/min，2.5 h内静脉滴注完毕。假定本次化疗拟给予奥沙利铂190 mg，则溶液D采用奥沙利铂90 mg+5%葡萄糖注射液500 mL配制。

1.2.5奥沙利铂脱敏治疗后的治疗 在奥沙利铂脱敏治疗输液中，控制滴速并严密观察，如出现不可耐受的情况需立即停药、按标准的抗过敏救治措施进行紧急处理。可以耐受、完成奥沙利铂脱敏治疗的患者，按本次入院时为其确定的化疗方案继续进行化疗。对不可耐受奥沙利铂脱敏疗法的患者，需为其重新制定非铂类化疗方案。

1.3观察指标和评价标准 考察患者经奥沙利铂脱敏治疗的安全性和有效性。根据实体肿瘤客观疗效评价标准[4]进行评价。完全缓解：所有可见病灶完全消失，至少维持4周以上；部分缓解：所见肿瘤两个最大垂径的乘积之和减少50%以上，维持4周以上，无任何病灶进展，无任何新病灶出现；病情稳定：肿瘤缩小或增大均<25%，无新病灶出现；疾病进展：肿瘤增大>25%或有新病灶出现。药物毒副反应评价：按照国立癌症研究所的常规毒性判定标准(2.0版)[5]常规毒性判定的标准。

2 结 果

2.1铂过敏的临床特征 发生铂过敏反应的时间：给药后2 min内至3.0 h，平均(42.9±16.3) min。53例患者中14例在复发后第1次化疗时发生铂过敏反应，39例在复发后第2、第3次化疗时发生铂过敏反应。铂过敏反应的典型临床表现：呼吸困难18例，心悸13例，大汗3例，意识不清4例，头晕2例，面色潮红17例，皮疹7例，周身瘙痒12例，恶心呕吐11例，腹痛4例，血压异常12例，过敏性休克9例，喉痉挛7例。

2.2奥沙利铂脱敏治疗的效果 53例患者中48例(90.57%)患者对奥沙利铂的耐受性良好，均未发生化疗药物毒副反应，经奥沙利铂脱敏治疗成功；其余5例(9.43%)患者因无法耐受转为非含铂类化疗方案继续接下来的化疗，其发生的化疗药物毒副反应主要为5例血液毒性[白细胞减少和(或)中性粒细胞减少和(或)血小板减少]，合并1例末梢神经障碍。 48例经奥沙利铂脱敏治疗成功的患者均完成了本次入院后为其制定的含铂化疗方案的全部疗程。结束后2个月复查，48例中有27例治疗有效，其中1例(2.08%)达到完全临床缓解，14例(29.17%)部分临床缓解，12例(25.0%)病情稳定，上述27例患者均进入后续的随访；其余21例(43.75%，21/48)患者均自动放弃治疗。

3 讨 论

妇科恶性肿瘤患者经含铂类药物化疗中可能出现对铂的过敏反应，而复发患者中再经铂类化疗时仍具有较高的铂过敏反应发生风险。连续接受含铂类药物化疗的患者或铂累及剂量>3 500 mg即为铂过敏高危人群[6-7]。这部分患者当间隔1年或更长时间再次应用含铂类药物化疗时，其第2、第3个疗程更易出现铂过敏反应。为此临床上通常会对铂过敏高危人群再次应用含铂类药物化疗前进行皮肤试验。对皮肤试验阳性患者的应对方案多为铂类脱敏疗法[8-9]。但皮肤试验结果阴性的铂过敏高危人群仍有发生铂过敏反应的可能性，故对这部分人群也需加强临床监测。

铂过敏高危人群经脱敏治疗失败，则患者只能转用其他不含铂类药物方案，后者多为二线、三线甚至姑息、支持性的化疗方案，或其临床应用价值还未被足够的循证医学证据所证实的方案。这种情况下妇科恶性肿瘤复发患者将无法获得最佳的临床治疗方案，故不利于患者的预后。脱敏疗法是临床针对上述问题可以采取的一种解决方案。但脱敏疗法的临床效果并不确定。合理的脱敏疗法应是有利于铂过敏高危患者继续接受标准化疗方案治疗且耐受性良好的方案。

顺铂在卵巢癌、膀胱癌等实体瘤的治疗中应用广泛，为第一代铂[10]。卡铂治疗卵巢癌的疗效等同于顺铂，毒性更小[11]。奥沙利铂是应用于多种恶性肿瘤一线化疗方案的第三代铂类[12]。应用奥沙利铂治疗顺铂和卡铂耐药的复发性卵巢癌患者可获得较好的临床疗效[13-14]。铂类药物在妇科恶性肿瘤治疗中的广泛应用，也使得对其耐药、发生铂过敏反应的患者比例有所增高。在Markman等[6]研究中，连续接受卡铂化疗的205例患者第6个疗程开始铂过敏发生率可达6.5%，≥7个疗程的患者高达27%。Koshiba等[15]认为，患者接受卡铂化疗超过9个疗程发生铂过敏的风险明显增加，超过15个疗程则严重过敏反应的风险明显增加。本研究中，53例妇科恶性肿瘤复发患者在既往化疗中均接受了持续(6～8个疗程)的含铂类化疗。卡铂皮肤试敏检测的敏感性低。Gomez等[16]在54例卡铂化疗患者中进行卡铂皮肤试验，结果发现，7例皮肤试验阳性患者经卡铂脱敏疗法后仍有3例出现超敏反应；47例皮肤试验阴性的患者中，4例发生铂过敏反应，发生率为8.5%。提示卡铂皮肤试验对铂过敏的预测并不绝对可靠。卡铂皮肤试验阴性患者也可能是铂过敏高危人群[17]。铂过敏反应与其既往接受化疗中的铂累计剂量有关。李雷等[8]研究中13例卡铂过敏患者在既往化疗中的累积铂剂量(平均用量)为4 840 mg。在本研究中，53例患者的既往化疗中的累积铂剂量为5 103 mg，其中82.50%的患者累积铂剂量为≥3 500 mg。铂过敏反应与距离末次化疗的时间间隔有关。Schwartz等[18]报道，患者再次接受含铂化疗时与其末次化疗的时间间隔<12个月，则铂过敏反应发生率为25.8%，>12个月则发生率为56.5%，表明间隔时间越长，患者再次化疗时发生铂过敏反应的风险越大。Gadducci等[19]研究发现，69例复发卵巢癌患者再经卡铂化疗时铂过敏反应发生率为21.7%(15/69)。发生铂过敏反应的患者均为治疗间隔>2年，表明再化疗时的间隔时间可作为发生铂过敏反应风险的预测因素。含铂类化疗中的第2～3个疗程是铂过敏反应的高发期。

对铂过敏患者采用铂脱敏疗法是美国国家癌症综合网指南推荐的方案。奥沙利铂说明书中也要求对铂类药物有过敏史的患者禁用。研究认为对卡铂过敏的肿瘤(复发)患者采用6 h脱敏疗法是安全、有效的[20-21]。在本研究中，53例患者中48例对奥沙利铂具有较高的耐受性，均经奥沙利铂脱敏治疗成功，并完成了后续的全部含铂类化疗，于治疗结束后2个月复查时发现，其中有27例患者获得病情稳定或以上(1例完全临床缓解，14例部分临床缓解)的近期疗效。因卡铂暴露史不容易产生免疫原性，而奥沙利铂的暴露史更容易产生免疫原性，故本研究中绝大多数患者对奥沙利铂的耐受性良好。对于铂脱敏治疗失败患者的后续治疗是临床的难题和挑战。本研究中5例患者因无法耐受奥沙利铂脱敏治疗，接下来的化疗转为非含铂类化疗方案。

综上所述，铂过敏妇科恶性肿瘤复发患者经奥沙利铂脱敏疗法可以获得良好的耐受性，再次经含铂类化疗后的近期临床效果较好，安全性较高。