围生期宫内感染临床分析

王慧英，张蕊，于莎莎，李楠

围生期宫内感染是母婴传播疾病，可造成母婴不良结局。国外报道围生期宫内感染发生率为4.0%～10.5%，国内为0.67%～5.00%［1］。严重的围生期宫内感染易导致死胎、新生儿呼吸窘迫综合征、新生儿窒息，甚至死亡；易导致产妇发生感染中毒性休克、败血症等。目前诊断围生期宫内感染的金标准仍是胎盘病理检查、细菌培养及新生儿血培养，由于细菌培养阳性率较低，确诊证据获得相对滞后。本研究对首都医科大学附属北京世纪坛医院近6年来发生的除HIV、梅毒、乙型肝炎病毒感染外的围生期宫内感染情况进行调查研究，分析围生期宫内感染与母婴不良结局的关系，分析围生期宫内感染导致母儿严重并发症出现的可能原因，并提出改进性意见及措施。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：（1）在本院分娩的产前、产时发生感染的孕妇；（2）产妇阴道分泌物培养、胎盘病理检查、血培养阳性或新生儿口、咽、耳拭子培养阳性及血培养阳性。排除标准：孕妇是乙型肝炎病毒携带者、梅毒抗体阳性或HIV感染者，或孕妇患呼吸系统、泌尿系统感染性疾病。

1.2 一般资料 选择2011年1月—2017年7月于首都医科大学附属北京世纪坛医院产科分娩并诊断为围生期宫内感染的患者46例为研究对象。参照《中华妇产科学》围生期宫内感染临床诊断标准［2］：（1）发热，体温≥37.5 ℃，体温呈快速进行性上升或发生寒战；（2）孕妇心率＞100 次/min，胎心率＞160 次/min；（3）羊水颜色灰暗或有异味；（4）子宫压痛；（5）孕妇血白细胞计数＞15×109/L，中性粒细胞分数＞0.85，C反应蛋白＞8 mg /L，且进行性升高。满足以上3个及以上条件时诊断为围生期宫内感染。如胎盘病理检查显示有急性炎细胞浸润和/或母体宫腔细菌培养阳性及新生儿口、咽、耳拭子培养阳性则为围生期宫内感染的确诊标准［2］。临床标准是指临床可疑围生期宫内感染但无病理检查依据。

1.3 方法 回顾性分析46例围生期宫内感染患者的临床资料，分析围生期宫内感染与母婴不良结局的关系。

1.4 质量控制 为保证调查数据收集的严谨性，严格调查临床资料的真实性，详细调查每例患者产前、产时、产后的情况，追踪母儿结局。

1.5 统计学方法 采用Excel建立数据库，采用SPSS 16.0统计软件进行描述性分析。计数资料以相对数表示。

2 结果

2.1 基本情况 本院近6年共有13 774例孕妇足月分娩、341例流产、46例围生期宫内感染，本院围生期宫内感染发生率为0.33%。因临床检验方法有限，46例围生期宫内感染患者中42例找到致病菌并明确诊断、4例未能明确致病菌。

2.2 围生期宫内感染的致病菌 46例宫内感染患者中29例感染大肠杆菌（12例发生败血症）、5例感染B族链球菌、3例感染巨细胞病毒、2例感染李斯特菌、1例感染金黄色葡萄球菌、1例感染粪肠球菌、1例感染肺炎克雷伯杆菌、4例为其他菌感染。围生期宫内感染患者的临床资料见表1。

2.3 围生期宫内感染原因、感染途径及临床表现 产时感染大肠杆菌是围生期宫内感染的主要原因。围生期宫内感染的主要途径为反复多次阴道检查或存在宫腔操作、胎膜早破、不洁饮食史等，本研究29例感染大肠杆菌患者均有反复阴道检查、宫腔操作史。围生期宫内感染的主要临床症状为发热，由大肠杆菌、李斯特菌感染导致的围生期宫内感染会出现高热、寒战的临床表现；B族链球菌、巨细胞病毒引发的宫内感染没有明显发热症状。围生期宫内感染的发生时间有一定差异，由大肠杆菌引发的围生期宫内感染多发生在产时，临床表现起病急，诊断、治疗时间短，多造成不良母婴结局，应高度关注（见表2）；其他致病菌引起的围生期宫内感染大多发生在产前。

2.4 母婴结局 46例围生期宫内感染患者产后82.6%（38例）伴有发热。由大肠杆菌引发的围生期宫内感染造成12例孕妇发生产后高热、败血症、剖宫产伤口感染等。共7例新生儿死亡，其中3例感染巨细胞病毒、2例感染大肠杆菌、2例感染李斯特菌；新生儿感染性肺炎3例。围生期宫内感染的产后治疗主要以二、三代头孢治疗为主，但由大肠杆菌造成的感染往往需要亚胺培南和硫酸依替米星等药物治疗（见表1）。

3 讨论

3.1 基本情况 围生期宫内感染是造成母婴不良结局的重要原因之一。常见致病菌有大肠杆菌、梅毒螺旋体、HIV病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、弓形体病毒等。常见感染途径有：（1）产前或产时致病微生物经胎盘垂直传播给胎儿；（2）孕妇下生殖道致病微生物的逆行扩散。按照感染时间可分为：产前宫内感染、产时宫内感染、产后宫内感染。由于孕妇抵抗力低下，感染原因较多，临床症状不典型，培养病原菌需要时间较长且检出率较低，确诊时间相对滞后，这些原因可造成临床医生对母婴预后估计不足，直接影响对母婴病情的判断和能否及时治疗，甚至影响母婴结局。

表1 围生期宫内感染患者的临床资料Table 1 Clinical data of patients with perinatal intrauterine infection

表2 大肠杆菌引起的围生期宫内感染临床特征Table 2 Clinical characteristics of perinatal intrauterine infection caused by Escherichia coli

3.2 围生期宫内感染的致病菌 本研究围生期宫内感染常见致病菌为大肠杆菌，其也是造成母婴伤害的主要致病菌，常导致母婴感染性休克、脓毒血症等；由于新生儿免疫力低下，新生儿严重感染时往往发热症状并不明显，直接表现为呼吸循环衰竭，若抢救不及时病死率极高，临床应高度警惕。但由于临床检验条件有限，大肠杆菌造成的围生期宫内感染明确诊断需依靠阴道分泌物普通细菌培养、产妇和胎儿血液需氧及厌氧菌培养、胎儿口咽耳肛普通细菌培养等。产前使用抗生素或特殊细菌培养阳性率低等原因，造成培养结果假阴性率高，早期明确诊断困难。临床诊断多依据孕妇宫内感染的症状、体征及血白细胞计数、C反应蛋白、降钙素原、各种分泌物培养和胎儿脐带血常规、C反应蛋白、血培养等，后根据经验选用敏感抗生素。本研究中围生期宫内感染患者发热明显，产妇和胎儿血白细胞计数、C反应蛋白、降钙素原均明显升高，各种分泌物培养呈阳性。

B族链球菌是一种寄生于人下消化道及泌尿生殖道的细菌，是围生期的条件致病菌，孕产妇B族链球菌的带菌率为10%～30%［3］。一项关于北京的多中心回顾性研究显示B族链球菌是孕产妇围生期宫内感染的第二位常见致病菌，在宫内感染患者中占7.4%［4］。北大医院针对617例孕妇妊娠晚期B族链球菌带菌筛查的前瞻性研究结果显示，妊娠晚期孕妇携带B族链球菌明显增加了围生期宫内感染及新生儿感染性肺炎、败血症等的发病率［5］。

围生期宫内感染巨细胞病毒较少见，发达国家的围生期宫内感染率为0.5%～2.0%，胎儿发生先天性感染的概率为50%，围生期宫内感染的复发率约为1.9%［6］。孕妇感染症状不典型，母婴垂直传播时由于胎儿免疫系统发育不健全，对巨细胞病毒有很高的易感性，产程中主要表现为胎心监护异常、胎儿宫内窘迫、新生儿窒息甚至死亡。新生儿尿液定量聚合酶链反应监测巨细胞病毒可以鉴别围生期宫内感染和围生期感染［7-8］，羊水穿刺羊水快速病毒分离（灵敏度81.8%）和定量聚合酶链反应（灵敏度92.7%）是诊断围生期宫内感染的金标准。

人类李斯特菌的易感性与免疫力降低有关，如孕妇、老年人、新生儿及机体处于免疫抑制状态者易感染李斯特菌。妊娠期感染李斯特菌的机会是正常人群的17倍［9-10］，多为经口传播。李斯特菌可通过肠道入血液到达胎盘及大脑致母婴感染，这与李斯特菌表面有两种侵入蛋白（intemalin A和intemalin B）有关。李斯特菌感染的主要途径是通过intemalin A与宿主上皮细胞表面的E-黏连蛋白相互作用进入机体，研究表明，人及动物的肠道、血-脑脊液屏障、胎盘屏障均有E-黏连蛋白表达［11-12］。目前ActA作为促进李斯特菌细胞间传播的主要因素成为研究的热点［13］。BAKARDJIEV等［14］假设只有将感染的胎盘、胎儿娩出才可能阻断这种传播。

3.3 围生期宫内感染的原因、感染途径及临床表现 孕妇抵抗力差，且由于孕妇泌尿生殖道与肠道距离短，分娩过程中的阴道操作可导致肠道菌群感染。

围生期宫内感染大肠杆菌多与反复多次的阴道检查、消毒不严格的宫腔操作有关，也与患者胎膜早破时间过长、总产程时间长、肠道细菌逆行扩散有关。

本研究围生期宫内感染的主要临床症状为发热。发热可提示围生期宫内感染，但特异度较低。临床经验提示，产程中约有50%的产妇因产时发热的影响失去自然分娩的机会。李佳宁等［15］回顾性分析2013年9月—2014年9月首都医科大学附属北京妇产医院收治的因产程中发热而可疑围生期宫内感染行急诊剖宫产的140例患者中仅55.0%的产时发热患者经术后病理培养诊断为围生期宫内感染。一项对855例急诊剖宫产的分析显示剖宫产术前诊断围生期宫内感染168例，经胎盘病理和宫腔培养确诊83 例，诊断一致率为43%［16］。有研究显示，体温＞38 ℃、白细胞计数升高、中性粒细胞分数＞0.90者同时具备术前术后确诊宫内感染一致率仅达到60%［16］。

3.4 母婴结局 本组2例感染大肠杆菌的围生期宫内感染患者血培养均为大肠杆菌阳性，新生儿阿氏评分10-10-10分，新生儿无窒息表现，新生儿出生24 h内均无发热等症状，均因突发呼吸循环衰竭死亡，应高度警惕。新生儿病情变化快，应严密监测病情变化，且不能母婴同室，并积极行抗生素及生命支持治疗。孕妇可出现高热、寒战等症状，心率代偿性增快；炎性细胞因子可刺激局部前列腺素产生雌二醇（E2）及前列腺素F2a，引起子宫收缩造成早产或流产［17］。本组5例感染B族链球菌患者的新生儿发生了感染，3例发生了新生儿感染性肺炎，经过积极抗生素治疗，预后良好。本组3例感染巨细胞病毒患者中1例新生儿发生新生儿溶血性贫血、失血性休克、多脏器功能衰竭等表现，出生3 d后由于患儿家属放弃治疗死亡，另外2例新生儿出生时无明显窒息表现，但出生后24 h内均因呼吸循环衰竭死亡；患者产后无发热等临床症状；1例患儿尸检肝肾肺可见巨细胞病毒包涵体，另2例患儿血清聚合酶链反应巨细胞病毒DNA阳性。

本组2例感染李斯特菌患者均有不洁饮食史，出现发热及恶心、呕吐、腹泻等消化道症状，1例孕21周流产；1例孕29周早产，新生儿出生4 d后死亡，胎盘培养及新生儿血培养为李斯特菌。周颖等［1］报道2007年于北京大学第三医院妇产科住院分娩并确定为妊娠期感染李斯特菌的7例孕妇的临床资料，2例妊娠晚期（分别为33周和28周）感染者临床症状明显，均发生早产，其中1例新生儿发生败血症，另1例新生儿死亡；其余5例在妊娠中期行宫颈分泌物培养李斯特菌而诊断，孕妇无感染临床症状，经青霉素抗炎治疗，除1例因胎儿畸形引产外，其余4例顺利分娩，母婴结局良好，提示早期发现积极治疗对患者有益。

3.5 围生期宫内感染的诊断 临床对围生期宫内感染的早期诊断多数依据临床症状及孕妇血常规白细胞计数、C反应蛋白、降钙素原检测，虽然羊水或脐血细菌培养是诊断金标准，但是其同阴道分泌物及胎盘细菌培养和病理检查一样需要时间较长，且阳性率低，技术和设备要求相对较高［18］。重要的是还需要结合病史、临床症状和体征、产程进展、胎心监护、化验指标进行综合分析。

3.6 围生期宫内感染的指标 降钙素原和C反应蛋白异常升高，是围生期宫内感染早期诊断的重要的敏感性指标。感染细菌时机体肝脏的巨噬细胞和单核细胞和肺、肠道组织的淋巴细胞等均能合成分泌降钙素原使其显著升高［19］。有学者认为从脐带血中检测降钙素原和C反应蛋白有利于早期诊断围生期宫内感染和更好地判断新生儿感染情况［20］，但降钙素原在新生儿出生2 d内存在生理性高峰［21］，故对诊断新生儿早期感染有一定限制性。也有研究表明，降钙素原＞10 mg/L在围生期宫内感染诊断方面有一定特异性［22］。目前临床诊断仍依赖于产时发热症状和静脉血白细胞计数、降钙素原、C反应蛋白的升高，产后明确诊断依据是阴道、胎盘及新生儿口、咽、耳、肛拭子培养大肠杆菌阳性。产妇若血培养为阴性，则产后体温明显下降，母婴结局良好；若血培养为阳性，则产后持续高热并出现败血症，血白细胞计数、C反应蛋白、降钙素原明显升高，母婴结局不良。陈炜等［23］发现重症监护室收治的严重感染患者中血培养格兰阴性菌感染所致的脓毒血症患者在高热症状出现6 h内降钙素原、C反应蛋白、内毒素水平明显高于革兰阴性菌感染者，这对早期判断血流感染所致脓毒血症及病情严重程度有帮助。还有研究认为，孕妇血清C反应蛋白与绒毛膜羊膜炎发生率及预后呈正相关［24］。

总之，本组患者的主要致病菌为大肠杆菌、B族链球菌、巨细胞病毒等；产时感染大肠杆菌是围生期宫内感染的主要原因，围生期宫内感染的主要途径为反复多次阴道检查或存在宫腔操作、胎膜早破、不洁饮食史等，主要临床症状为发热。在没有能早期快速诊断围生期宫内感染的金标准出现时，围生期宫内感染的诊断仍有赖于临床症状的准确判读和严密观察，及早处理，以免漏诊和贻误病情，造成母婴不良结局。

作者贡献：王慧英负责数据采集、整理、文章撰写；张蕊、于莎莎、李楠负责数据整理、统计、文献补充，对文章负责。本文无利益冲突。