中医药从脾论治肠道菌群与单纯性肥胖病

何 燕，陈 栋，徐 斌※

(1.南京中医药大学针药结合重点实验室，南京 210023； 2.南京中医药大学附属医院针灸康复科，南京 210029)

单纯性肥胖病是指由于机体内热量的摄入大于消耗，导致脂肪在人体内积聚过多，从而使体重超出正常范围的一种病症[1]。随着经济水平的不断提高及生活方式的改变，单纯性肥胖病成为全球范围内主要的健康问题之一。2001年，美国制订了“2010年健康人群计划”，致力于预防和治疗超重和肥胖。有研究基于2014年22省国民体质监测点的数据，进行了中国城乡居民超重肥胖流行情况的分析，结果显示肥胖、超重率为45.24%，其中女性患病率为37.01%，男性为53.2%[2]。针对目前肥胖人群现状，减肥及控制体重刻不容缓。现代医学认为，单纯性肥胖病的发生与很多因素相关，包括遗传、神经系统、饮食生活习惯、代谢等[3-4]。随着研究的进一步深入,肠道菌群紊乱被证实是导致单纯性肥胖病的主要病因之一[5-6]。传统中医药能改善紊乱的肠道菌群和调节脾胃功能，其已成为防治单纯性肥胖病的重要手段之一。现从中医药机制方面对肠道菌群与单纯性肥胖病的相关性予以综述，并结合西医对肥胖的病理机制研究进行解释，以期为中医药治疗单纯性肥胖病提供生理病理基础。

1 肠道菌群与单纯性肥胖病的发病机制

存在于肠道内的微生物，统称为肠道微生物(即肠道菌群)，其已被确定为影响肥胖的主要因素之一[7]。人体肠道菌群的数量已达1014个，约为人体细胞数目的10倍[8]。研究发现，人类和肠道菌群存在相互依存、相互制约的关系，如宿主需要肠道菌群酵解某些无法吸收的物质，而肠道菌群也会从宿主身上吸收营养；病理状态下，肠道菌群会诱导机体的慢性炎症、出现能量吸收和代谢紊乱，从而导致肥胖及代谢障碍等疾病[9]。目前，已明确的肠道菌群有厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、放线菌门、梭杆菌门等[10]，其中以拟杆菌门和厚壁菌门为主要菌群类型[11]。Ridaura等[12]将肥胖成年女性双胞胎的粪便微生物移植到喂食低脂鼠粮的无菌小鼠体内，结果发现小鼠体重明显增加。另有研究发现，多形拟杆菌能降低人体普通和高脂饮食状态下的脂肪含量，延缓体重增长速度[13]。以上研究表明，肠道菌群与单纯性肥胖病的发生发展密切相关，肥胖群体和瘦人群体内肠道菌群种类存在明显不同。肠道菌群作为人体内环境时刻影响着机体代谢，但其究竟是如何影响机体代谢从而导致肥胖，仍需进一步探索。

研究发现，肠道菌群可以直接与局部组织、细胞对话，或通过分泌化学物质对全身发挥作用[14]。目前，肠道菌群失调导致肥胖的机制可能有以下几种。

1.1更高效的能量吸收 单纯性肥胖病的发生与能量吸收和代谢的不平衡密切相关。有学者认为，与瘦人相比，肥胖者的肠道菌群能更高效地从食物中获取能量，这一结论已通过动物实验得到证实[15]。有研究者将野生小鼠的肠道菌群移植到无菌小鼠肠道内，在饮食及生活环境等其他条件均保持不变的情况下，无菌小鼠的体重和脂肪体积均明显增加[16]。肠道菌群帮助宿主酵解不易消化的物质期间产生的代谢产物(短链脂肪酸)能促进能量的吸收，储存脂肪[16-17]。短链脂肪酸是由结肠内的厌氧菌酵解碳水化合物而产生的终产物，其主要成分包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐等, 而丁酸盐由厚壁菌门产生[18]。研究显示，肥胖小鼠肠道中厚壁菌门丰度增加，且粪便样本中丁酸盐和乙酸盐的浓度增加[15]。与瘦小鼠相比，肥胖小鼠盲肠中的短链脂肪酸明显增多且能量明显降低，提示经肠道吸收的能量增多，从而导致脂肪储存增加[19]。

1.2引起慢性轻度炎症反应 全身轻度炎症性改变是肥胖生理病理学的一个潜在过程，已证实C反应蛋白(炎症标志物)与成人肥胖呈正相关[20-21]。有证据表明，作为革兰阴性菌细胞壁成分之一的脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)会引起机体的慢性轻度炎症，其主要包括两个方面：①高脂饮食喂养大鼠后会导致肥胖，且肠道菌群组成比例发生明显改变，革兰阴性菌的比例增加，从而导致LPS产生增多[22]。革兰阴性菌细胞裂解后，LPS释放入血，会造成机体代谢性内毒素血症，从而影响机体糖脂代谢导致肥胖、2型糖尿病等[23-24]代谢性疾病发生。②LPS增多会抑制肠道上皮细胞间紧密连接蛋白1的表达，从而导致肠道通透性增加，并通过LPS-CD14-Toll样受体4途径刺激多种炎症因子产生，诱发慢性系统炎症[25]。以上研究证实，高脂饮食诱导的肠道菌群相关炎症变化与Toll样受体4信号转导的激活及肠道LPS水平的增加有关。

1.3脑肠轴对摄食行为的调控 近年来，肠道菌群“肠脑”理论的提出引起了国内外学者的广泛关注，“肠脑”与人脑之间的相互对话能对机体正常生理代谢进行调节。中枢神经系统通过神经途径将信号下传，可以改变肠道微环境，维持肠道菌群的相对平衡；反过来，肠道菌群通过神经、代谢、免疫及内分泌通路等将信息传递到大脑，进而大脑发出指令调节摄食。Perry等[26]通过改变啮齿类动物的肠道菌群增加醋酸盐的产生，既能激活副交感神经系统，从而促进胰岛素分泌增加；同时也给胃释放饥饿激素的信号，导致嗜食、肥胖等发生。5-羟色胺作为人体重要的神经递质之一，其中约10%来源于中枢神经系统，其会引起饱腹感，抑制肥胖的发生、发展。也有研究发现，随着摄食的增多肠道内的大肠埃希菌也会增多，但这一过程大约在进食20 min后的静止期发生，此时大肠埃希菌会促使肠道细胞产生相关激素，如胰高血糖素样肽-1和血浆酪酪肽等，这些激素将信息反馈至大脑厌食症神经元，从而抑制食欲[27]。这提示，肠道菌群可以将信息传递给大脑调节饱腹感和饥饿感，进而调控进食。

2 中医论治肠道菌群与单纯性肥胖病

2.1肠道菌群紊乱与单纯性肥胖病脾胃运化失常的联系 中医古代医籍中并未出现“肥胖”的病名，但观其病症属于《内经》中提到的“肥人”“脂人”“膏人”“肥满”等。究其病因，《脾胃论》指出“脾胃俱旺，则能食而肥；脾胃俱虚，则少食而肥”。《石室秘录》中写道“肥人多痰，乃气虚也，虚则气不运行，故痰生之”，故传统中医认为，肥胖主要是由脾胃气虚、运化失常所致。《丹溪心法》云“肥白人多痰湿”，所以肥胖的病理因素以痰、湿为主。中医学者提出“脾为生痰之源”，且《素问·至真要大略》写道“诸湿肿满，皆属于脾”，故中医理论认为肥胖病的发生与脾胃运化失常密切相关。研究表明，肥胖人群主要伴有脾胃功能障碍[28-29]。可见，从脾论治单纯性肥胖病是防治这一疾病的关键途径之一。

传统中医理论中并未出现“肠道菌群”或“肠道微生物”的概念，但微生态系统与中医的“脾胃学说”有很多相似之处。脾主运化、胃主受纳，脾胃主人体消化的功能与肠道菌群参与机体能量吸收代谢作用相一致；“脾为后天之本”，脾气旺则邪不可干，这与肠道菌群与机体免疫功能密切相关相似[30]。病理状态下，肠道菌群失调会导致致病菌释放内毒素增加，内毒素增多会损伤肠道的生物学屏障，此病理过程中释放的生物活性物质会导致机体出现胃肠不适症状，如腹泻、便秘、纳呆等[29,31]，这些症状是中医“脾虚证”的典型症状。研究显示，脾虚泄泻患者肠道菌群与健康人存在显著差异[32]。所以现代研究认为，肠道菌群紊乱可能是脾虚证的重要生物学机制之一[33]。为此，已有很多研究从“健脾”着手调控肠道菌群，并取得了一定的成果。

2.2中药调理肠道菌群紊乱 通过中医药手段调节肠道菌群以治疗相关疾病的作用已得到证实。中医药能促进益生菌的增殖，改变肠道菌群的组成结构，达成肠道微生态系统的平衡,以治疗单纯性肥胖病。

目前，已经证实很多中药具有调节肠道菌群结构，保护肠黏膜屏障的作用[34]。研究表明，补益类中药的主要成分——多糖类进入肠道后可促进益生菌的生长[35]。反过来，肠道菌群也能参与中药有效成分的代谢，提高机体吸收率，对单纯性肥胖病的发生发展具有良好的防治作用。诸多研究显示，中药单体或提取物(大黄酸[36]、发酵白术[37]、灵芝多糖[38]、小檗碱[39]、麦冬多糖[40]、前胡总香豆素[41]、银杏叶[42]、菊花多糖[43]、金银花[44]、马齿苋[45]等)均可以改变肠道微生物结构，增加益生菌，减少有害菌，显著改善高脂饮食诱导大鼠/小鼠的肥胖。有研究表明，灵芝菌丝体水提物能够改善高脂饮食诱导小鼠的肠道菌群紊乱，从而治疗肥胖症及肥胖诱导的慢性轻度炎症[46]。上述减肥中药很大一部分通过改善脾胃功能起作用，如白术、灵芝等药均可以促进脾胃运化，补益元气。关于黄芪多糖治疗肥胖与肠道菌群关系的研究结果显示，黄芪多糖能明显抑制小鼠肥胖，且恢复小鼠的肠道菌群紊乱，拟杆菌门和厚壁菌门丰度升高[47]。同样，中药复方也可以通过增加益生菌、减少有害菌维持肠道菌群的数量及结构稳态，从而抑制肥胖。如杜芬芬等[48]研究发现，升降散能调整肠道菌群，抑制机体炎症状态；林园园和熊义涛[49]研究了杜仲、山楂和陈皮混合汤剂对营养性肥胖大鼠减肥降脂的作用，结果发现该混合汤剂可以抑制脂肪酸合成酶活性，增加益生菌数量，对高脂饮食诱导的肥胖大鼠有明显的减肥降脂作用。

临床资料表明，中药可通过调节人体肠道菌群组成结构起到减肥作用[50]。有学者对温阳益气活血方改善糖脂代谢与肠道菌群的关系进行研究发现，使用该方治疗后，与对照组相比，治疗组的大肠埃希菌、肠球菌、酵母菌数量明显降低，而双歧杆菌、拟杆菌和乳杆菌数量显著升高[51]。Han等[52]将12例肥胖中年女性纳入研究，观察服用熟地黄后肠道菌群和肥胖的改变，结果显示使用熟地黄治疗后肥胖患者肠道内双歧杆菌、放线菌数量升高，厚壁菌门数量下降，且患者腰围明显缩小。以上研究表明，可通过服用健脾、运脾类中药改善脾胃功能，且相对于西医治疗，中药治疗具有对肠道黏膜刺激小、副作用小、能恢复肠道菌群稳态、可以长期服用等优点，是治疗单纯性肥胖病的重要途径之一。

2.3针灸调理肠道菌群紊乱 针灸调节肠道菌群可能是针刺减肥的良好效应通路之一。针灸通过作用于特定的体表穴位，调节中枢神经系统、内分泌系统及食欲中枢等，并通过调节机体新陈代谢，从而达到减肥的目的[53]。研究表明，在减肥的过程中使用针灸可促使肠道菌群的结构及多样性发生显著改变[54]。有学者通过研究电针治疗对肥胖小鼠肠道菌群组成和功能的影响发现，与正常小鼠比较，电针干预后肥胖小鼠的体质指数、血脂等参数显著降低，且厚壁菌门丰度明显升高[54]。由于中医中脾胃与肠道菌群关系密切，所以通过针灸调节脾胃功能改变肠道菌群的结构及多样性成为治疗单纯性肥胖病的重要靶点之一。有关健脾益气针法对肥胖小鼠肠道菌群影响的研究中，针刺组取天枢、关元、后三里及三阴交等穴(补法)，得气后电针维持治疗肥胖小鼠，结果显示健脾针法治疗后，肥胖小鼠肠道的异常菌门(厚壁菌门、绿弯菌门、拟杆菌门等)显著恢复，且达到减肥降脂消炎的目的[55]。

临床研究表明，肥胖患者在针刺减肥过程体重下降的同时，肠道菌群也有明显改善[29]。周莉萍等[56]对针灸减肥进程中肥胖患者肠道菌群的变化规律进行研究发现，通过针刺，肥胖患者肠道菌群中的需氧菌、厌氧菌、肠球菌均显著减少，而类杆菌明显增加。邓雪梅[57]研究了针刺治疗单纯性肥胖病前后体内肠道菌群的变化认为，针刺治疗是通过调节肠球菌和类杆菌的数量达到减肥的目的，且肠球菌可能促进脂肪积累和肥胖形成，而类杆菌起到抑制脂肪积累和肥胖形成的作用。梁媚[58]运用“健脾温肾针法”治疗肥胖病，结果显示经健脾温肾针法治疗后，患者在体重降低的同时，肠杆菌、肠球菌数量显著下降。以上研究结果表明，针灸调节肠道菌群内稳态后减肥效果显著，提示针灸通过调节肠道菌群进行减肥可能是针灸减肥良好效应的通路之一。 但由于对中医症状的好转与否在判断时缺乏科学的临床疗效评价指标，具有一定的主观性，所以临床及试验研究一般不对中医症状进行太多评价。而无论试验还是临床均可以观察到，通过中医药入手调理脾胃功能，肠道菌群均得到改善，所以通过中医药调节肠道菌群的结构是治疗单纯性肥胖病的有效治疗手段之一。

3 小 结

通过对中医的“脾胃学说”与西医“微生态系统”的分析，及对比两者之间的作用机制发现，这两大理论的精髓相似。基于“脾胃学说”，中医药通过调节脾胃运化功能，促进机体阴阳平衡；而肠道菌群作为人体内部的微生态系统，其通过高效的能量吸收，诱导慢性轻度炎症，以及“肠脑”对话等途径影响机体能量吸收和代谢的过程，从而导致单纯性肥胖病的发生。目前，中医临床对肥胖与肠道菌群关系的研究主要以脾胃证候为主，而各种中医证候与肠道菌群结构变化的联系尚未阐明。未来，结合中医药对肠道菌群及肥胖关系的认识，改善肠道菌群，修复受损黏膜，以肠道菌群为靶点可以为中医药治疗肥胖病提供新思路。