银屑病合并代谢紊乱的相关机制研究进展

宋建坤，蒯 仂，罗 楹，茹 意，罗 月，周 蜜,迮 侃，李 欣，马 天※，李 斌※

(1.上海中医药大学，上海 201203； 2.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院皮肤科，上海 200437)

银屑病是T淋巴细胞免疫介导的炎症性皮肤病，以表皮增生、角质形成细胞异常分化、血管生成过度为主要特征[1]。银屑病的发病机制复杂，与免疫功能失调、血管损伤、信号转导通路紊乱及相关基因表达失衡密切相关[2]。代谢紊乱包括肥胖、代谢综合征、动脉粥样硬化、糖尿病等代谢性疾病[3]。慢性炎症和炎症介质是代谢紊乱发生的启动因子。大量研究表明，银屑病合并代谢综合征的患病率升高可增加心肌梗死的患病风险，尤其是病情较严重的年轻患者[4-7]。银屑病局部皮损炎症伴随系统性级联反应，释放至全身循环的免疫细胞导致代谢性疾病的危险因素增加，而肥胖、代谢综合征等疾病诱导的系统炎症亦会加重局部的慢性炎症，形成恶性循环，两者在病理上互为因果，并初步阐释了两者潜在的免疫及慢性炎症状态的相关性[8-10]。流行病学研究表明，银屑病与代谢紊乱疾病之间存在相关性[11]。现对银屑病合并代谢紊乱的相关机制予以综述。

1 银屑病合并代谢紊乱的流行病学与病因学分析

银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，患病率逐年升高，欧美国家患病率高达1%～3%[9]，我国近年来患病率为0.47%[12]。一项荟萃分析发现，银屑病并发代谢紊乱的平均患病率为23.5%[13]。重度银屑病合并代谢紊乱的患病率高于轻度银屑病[14]。

基于英国130 000余例银屑病患者的队列研究显示，即使控制银屑病患者的主要心血管危险因素，其心肌梗死的相对风险也有所增加，尤其是年轻重度银屑病患者的心肌梗死风险相对最高[6]。研究表明，银屑病心血管疾病的发生率较正常受试者高25%，银屑病已成为心肌梗死的独立危险因素[15]。一项小规模的横断面研究显示，银屑病的严重程度与胰岛素抵抗标志物(如胰岛素分泌和血清抵抗素)之间的相关性较弱，但差异有统计学意义。Naldi 等[16]研究发现，肥胖是可改变的、独立的、与银屑病相关的危险因素，占所有银屑病发病的16%。Wolk和Sabat[17]的研究发现，体质指数每增加一个单位，患银屑病的风险增加9%。银屑病与高尿酸血症的发生显著相关[18]。代谢紊乱亦显著增加银屑病患者发生心血管疾病、脑卒中和2型糖尿病的风险。

2 银屑病合并代谢紊乱的相关机制

2.1免疫细胞介导的炎症级联反应 在肥胖相关的代谢性疾病中，巨噬细胞、CD8+T细胞、辅助性T细胞(helper T cell，Th细胞)1的数量增加，分泌大量白细胞介素(interleukin，IL)-6、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、γ干扰素等促炎细胞因子[19]。银屑病通过Th1、Th17和Th22细胞的活化，使皮肤中淋巴细胞和角质形成细胞局部产生多种炎症介质，主要由促炎细胞因子和脂肪组织产生的脂肪因子启动，导致胰岛素抵抗和内皮细胞损伤等，进一步激发胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱、血管功能障碍以及免疫细胞组织浸润和激活，全身的系统炎症亦会反馈加剧局部的皮肤炎症，从而加重银屑病慢性炎症反应和皮肤细胞功能障碍[20-22]。

脂肪组织是内分泌器官，可分泌免疫、炎症、代谢和食欲调节的可溶性介质[23]。代谢紊乱引起的炎症变化可能引发免疫介导的炎症性疾病，如银屑病等[24]。脂肪因子是代谢综合征发病机制的重要参与者，也是银屑病的主要危险因素，可影响血管功能、免疫调节和脂肪细胞代谢。脂肪因子在银屑病患者的系统性炎症中既发挥抗炎作用，也发挥部分促炎作用。

2.2促炎脂肪因子

2.2.1瘦素 瘦素是一种由脂肪组织分泌的蛋白质类激素，在机体的代谢和免疫中起重要作用。瘦素进入血液循环参与糖、脂肪及能量代谢的调节，抑制脂肪细胞的合成，调节造血、血管生成和免疫反应。瘦素受体主要表达于下丘脑，还表达于外周血单核细胞、内皮细胞和成纤维细胞等[22]。肥胖、2型糖尿病、代谢综合征、慢性肾衰竭和动脉粥样硬化等均可出现高瘦素血症[25]。

有研究指出，瘦素可调节天然记忆性T细胞增殖，增加Th1细胞因子释放，并减少Th2细胞因子产生[26]。瘦素抑制叉状头/翅膀状螺旋转录因子3+的CD4+和CD25+T调节细胞的增殖，瘦素水平升高可能导致T调节细胞活性降低而增强Th1型免疫应答[27]。银屑病患者皮肤和血液中的Th1炎症细胞因子(如TNF-α)升高，对皮肤和关节中的T细胞招募、促进血管生成和表皮增生至关重要。而Th1相关炎症细胞失调和活化的Th1通路亦可导致肥胖和胰岛素抵抗，从而增加心血管疾病的患病风险[28]。瘦素可上调促炎介质的产生，并促进角质形成细胞增殖，刺激细胞分泌下游TNF-α、IL-6、IL-8等炎症因子[29]。Johnston等[30]发现，病灶性银屑病患者皮肤中瘦素受体的表达下调，在未受累的正常皮肤不表达，故推测瘦素可能通过浸润淋巴细胞诱导促炎细胞因子产生，而非直接作用于角质形成细胞。

2.2.2抵抗素 抵抗素最初发现于小鼠脂肪细胞，在诱导小鼠胰岛素抵抗中起关键作用[31]。人类脂肪细胞不产生抵抗素，由外周血单核细胞和巨噬细胞表达[32]。抵抗素可诱导胰岛素抵抗、葡萄糖和脂质代谢紊乱、血管功能障碍以及免疫细胞组织浸润和活化，能促进胰岛素抵抗和糖尿病的发生，并可能加剧皮肤炎症反应[17]。银屑病患者血清中角质细胞增殖相关的CXC趋化因子配体8处于高水平状态，抵抗素可诱导血单核细胞产生CXC趋化因子配体8，从而加剧角质形成细胞的过度增殖[29]。

抵抗素可直接介导促炎细胞因子(如IL-6、IL-12和TNF-α)的分泌增加，通过激活核因子κB信号通路，直接影响银屑病的发病[33]。银屑病通过分泌过多的Th1细胞促进胰岛素抵抗[34]。此外，抵抗素可能在缺乏叉状头/翅膀状螺旋转录因子3+调节性T细胞银屑病中发挥作用[22]。Huang等[20]对血清抵抗素水平与银屑病关系的Meta分析发现，血清抵抗素水平与银屑病的进展呈正相关。

2.2.3内脂素 内脂素是由内脏脂肪组织分泌的脂肪因子，又称前B细胞集落增强因子或烟酰胺磷糖苷转移酶，由单核细胞中的促炎因子(如TNF-α和IL-6)调节[35]。内脂素具有降血糖和胰岛素模拟作用，参与控制胰岛素分泌以及葡萄糖代谢[36]。血浆内脂素水平与肥胖、内脏脂肪质量、2型糖尿病和代谢综合征有关。临床研究表明，内脂素能通过角质形成细胞以核因子κB依赖的方式促进多种炎症细胞因子的表达，增强TNF-α诱导的CXC趋化因子配体8、CXC趋化因子配体10以及CC趋化因子配体20在人角质形成细胞中的分泌和信使RNA的表达，还可通过上调内皮细胞中血管内皮生长因子的分泌诱导内皮细胞增殖[37-38]。

Ismail和Mohamed[39]首次发现重度银屑病血清内脂素水平显著升高，且与病情严重程度和病程呈正相关，并提出内脂素可作为银屑病严重程度和病程的标志。内脂素通过CD14+单核细胞诱导趋化增加IL-1、TNF、IL-6和共刺激分子的产生，从而调节银屑病的炎症或免疫反应。心肌梗死患者动脉粥样硬化斑块中内脂素水平上调表明，银屑病与心血管疾病发病率和死亡率升高有关[40]。Gerdes等[41]研究表明，促炎脂肪因子内脂素水平升高可能导致银屑病发生动脉粥样硬化和血管紊乱。

2.2.4趋化素 趋化素由活化的血管内皮细胞和淋巴管内皮细胞产生，可通过与膜蛋白聚糖和CC类趋化因子受体样蛋白2的相互作用与内皮细胞膜结合[42]。有研究证实，趋化素通过CD55/细胞间黏附分子-1依赖机制促进上皮结合的中性粒细胞清除，在改善黏膜部位炎症中发挥作用[43]。趋化素发挥自身抗炎作用的途径较多，可与消退素E1竞争性结合，从而影响树突状细胞的产生；通过抑制核因子κB和p38促分裂原活化的蛋白激酶的磷酸化或通过趋化素受体23抑制TNF-α诱导的血管细胞黏附分子-1的表达等[44-45]。

黄泽锋和谢鑫[46]的研究发现，趋化素可通过核因子κB通路上调炎症因子(如IL-6和TNF-α)，激活炎症反应，诱导C2C12细胞产生胰岛素抵抗。趋化素(如葡萄糖转运蛋白-4、脂联素和瘦素)可调节脂肪细胞分化和脂肪细胞基因表达，并参与葡萄糖和脂质稳态[47]。趋化素作为唯一已知的体外诱导浆细胞样树突状细胞迁移的炎症趋化因子，可诱导浆细胞样树突状细胞和未成熟髓系树突状细胞趋化，促进银屑病皮损的发生[48]。

2.3抗炎脂肪因子

2.3.1脂联素 脂联素是脂肪细胞分泌的多肽激素，具有胰岛素致敏、抗炎、抗动脉粥样硬化、心脏保护和抗肿瘤作用，在脂质代谢中具有明显作用，可以减轻促炎细胞因子的不良后果，抑制黏附分子的释放和炎症信号级联的激活，防止氧化损伤。

研究证实，脂联素编码基因与代谢综合征、2型糖尿病、心血管疾病相关基因位于同一易感区域[49]。低脂联素水平患者患冠心病、2型糖尿病、高血压和血脂异常的风险增加。实验研究表明，脂联素能够抑制炎症的发生，减少TNF-α和IL-17的生成，并增加抗炎介质(如IL-10)的产生，通过人角质形成细胞HaCaT细胞抑制细胞增殖，从而缓解银屑病的发生[17,50-51]。银屑病患者体内脂联素水平降低可促进内皮细胞、巨噬细胞和树突状细胞等多种炎症，并形成自我维持的炎症循环[52]。

脂联素的降低可直接导致更有利于动脉粥样硬化的表型。脂联素可抑制单核细胞前体的分化、内皮黏附分子的合成和泡沫细胞的形成，以上均是动脉粥样硬化斑块形成的关键步骤[53]。Li等[54]研究表明，银屑病炎症可能通过干扰脂联素信号通路导致动脉粥样硬化表型。

2.3.2网膜素 网膜素是由内脏间质血管细胞合成的抗炎脂肪因子，在肠Paneth细胞、内皮细胞和内脏脂肪基质血管细胞中表达[55]。网膜素可在冠状动脉粥样硬化和其他肥胖相关的心血管疾病中发挥保护作用。网膜素-1是网膜素主要的循环亚型，通过刺激胰岛素介导的人类脂肪细胞葡萄糖摄取，增加胰岛素敏感性，参与肥胖及相关疾病的发病[56]。王楠楠等[57]对胰岛素抵抗大鼠模型的研究发现，血清网膜素-1可通过调节代谢、改善胰岛素抵抗、发挥抗炎作用及保护血管内皮功能等机制参与肥胖、糖尿病、心脑血管疾病的发生与发展。网膜素通过激活腺苷-磷酸激活蛋白激酶和内皮型一氧化氮合酶，抑制C反应蛋白、TNF-α和核因子κB 信号通路，降低黏附分子的表达，发挥对平滑肌细胞和内皮细胞的抗炎作用，延缓银屑病的发生[58]。

2.3.3分泌型卷曲相关蛋白(secreted frizzled-related protein，SFRP) SFRP5是一种由脂肪细胞分泌的抗炎脂肪因子，是SFRP家族的重要成员，通过竞争性结合细胞膜表面的跨膜受体卷曲蛋白抑制Wnt信号通路激活，发挥细胞分化、机体代谢调节及抗炎作用，对糖尿病、心肌缺血再灌注损伤等代谢相关疾病的发病产生重要影响。临床研究证实，肥胖和非肥胖银屑病患者血清SFRP5水平均明显降低，而Wnt5a水平明显升高，且肥胖银屑病患者更显著[59]。由此可见，SFRP5和Wnt5a是银屑病和代谢紊乱的重要相关介质，SFRP5作为Wnt信号通路抑制蛋白，通过调控Wnt信号通路参与代谢性疾病发病发展。

SFRP4也是SFRP家族成员之一，被认为是β细胞功能障碍、胰岛素抵抗和其他代谢紊乱的一种新的生物标志物。SFRP4与Wnt信号通路相互作用，并与炎症标志物相关。有研究表明，SFRP4主要表达于由角质形成干细胞组成的健康皮肤表皮基底层，对抑制角质形成细胞的增殖和增生具有重要作用[60]。

3 小 结

银屑病与代谢紊乱密切相关，免疫炎症因子及脂肪因子在银屑病合并代谢紊乱中发挥重要作用，包括促炎脂肪因子(瘦素、抵抗素、内脂素和趋化素)的表达升高，抗炎脂肪因子(脂联素、网膜素和SFRP)的表达降低。银屑病不是单纯的皮肤病，而是一种与代谢紊乱相关的系统性全身疾病，故应关注银屑病患者合并代谢紊乱的相关临床表现，及早干预(注意控制体重，增强体育锻炼等)，控制危险因素的发生、发展。目前，大多数基础研究仍局限于银屑病及代谢紊乱的相关性推测，尚缺乏深入的功能研究，对银屑病发病机制的进一步研究将为银屑病的防治提供重要的理论依据。