复方丹参滴丸联合三种他汀类药物治疗冠心病心绞痛的系统评价*

刘 璇 ，杨丰文 ，王 婷 ，王小莹

（1.天津中医药大学，天津 301617；2.天津市第四中心医院，天津 300143）

冠状动脉粥样硬化心脏病，简称冠心病是指由于左右冠状动脉及其分支发生粥样硬化或痉挛，使管腔狭窄或阻塞，导致冠状动脉供血不足，心肌缺血、缺氧，而引起的心脏病变，临床表现为胸闷、心悸和心绞痛，其中心绞痛是常见的类型，是全球致死率最高的一种疾病，并在世界范围内呈广泛流行趋势[1]。复方丹参滴丸是由丹参、三七、冰片精致而成的新型复方药，具有活血化瘀、理气止痛的功效，用于气滞血瘀所致的胸痹，症见胸闷、心前区刺痛，冠心病心绞痛见上述证候者。目前已经有不少临床研究验证了其对冠心病心绞痛具有肯定疗效，且相对西药体现出了一定的优势[2]。本院前期数据统计，2016-2018年他汀类药物销售额和用药频度排名前三位的是阿托伐他汀、辛伐他汀和瑞舒伐他汀。笔者就复方丹参滴丸联合他汀类药物治疗冠心病心绞痛的临床研究进行系统综述，以期为复方丹参滴丸的临床应用提供证据支撑。

1 方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验（RCT），凡文中提到“随机”分组的均纳入。

1.1.2 研究对象 冠心病心绞痛患者，无性别、年龄、病程、中医证型等限制。

1.1.3 干预措施 复方丹参滴丸+西医常规疗法VS西医常规疗法，西药常规必须包含他汀类药物（阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀之一）。

1.1.4 结局指标 临床症状、心电图（ECG）、血小板聚集率、血脂水平等。

1.2 排除标准 1）专家评述、综述、动物实验及与研究内容无关文献。2）重复发表文献，包括中英互译文献，只纳入其中1篇。3）心绞痛合并其他严重疾病（如严重心律失常，尿毒症等，但不包括糖尿病、高血压等常规疾病）患者。4）干预措施含复方丹参滴丸以外的中药。

1.3 文献来源与检索 检索中文全文期刊数据库（CNKI）、万方数据库（WanFang Data）、中国生物医学文献数据库（SinoMed）及PubMed、Cochrane Library、Embase数据库。同时追踪已检出文献的参考文献，以提高查全率。

检索策略：根据PICOS原则制定检索策略。

中文检索式：以CNKI数据库为例。

（SU=“心绞痛”OR SU=“心绞 疼”OR SU=“胸痹”）AND（SU=“复方丹参滴丸”）AND（SU=“辛伐他汀”OR SU=“舒降之”OR SU=“苏之”OR SU=“幸露”OR SU=“西之达”OR SU=“剑之亭”OR SU=“忆辛”OR SU=“京必舒新”OR SU=“赛夫丁”OR SU=“新达苏”OR SU=“辛可”OR SU=“旨清”OR SU=“理舒达”OR SU=“旨泰”OR SU=“征之”OR SU=“米希伦”OR SU=“博占同”OR SU=“速易”OR SU=“捷芝”OR SU=“阿托伐他汀”OR SU=“阿乐”OR SU=“山乐汀”OR SU=“尤佳”OR SU=“立普妥”OR SU=“瑞舒伐他汀”OR SU=“可定”OR SU=“瑞旨”OR SU=“舒夫坦”OR SU=“托妥”）AND（FT=“随机”）。

英文库检索：采用主题词和自由词检索相结合的形式。

#1[（（Angina Pectoris[MeSH Terms]）OR Stenocardia [Title/Abstract]]OR Stenocardias[Title/Abstract]）OR Angor Pectoris[Title/Abstract]。

#2[（Compound Danshen Dripping Pills[Title/Abstract]）OR Compound Danshendiwan[Title/Abstract]]OR Fufang Danshendiwan[Title/Abstract]。

#3#1 AND#2。

1.4 文献筛选 将检索到的文献题录导入ENDNOTE软件。初筛：运用ENDNOTE进行自动查重，然后进行人工查重，排除重复文献；通过阅读标题及摘要，排除明显不符合纳入标准的文献；通过标题和摘要不能判定的，下载全文。复筛：阅读全文，根据纳入排除标准，仔细判定余下文献是否纳入；信息报告不全的研究，尽量联系作者并补全资料。

1.5 资料提取 设计资料提取表，包括研究的基本资料（作者、标题、发表时间、发表杂志等），患者一般情况（性别、年龄、病程等），干预措施（药物、剂量、频次等）及结局指标等内容；其次，进行预试验，修改完善表格；第三，进行资料提取，为确保准确性，两位评价人员（刘璇，王婷）独立提取相应信息，并将结果进行交叉核对，如有分歧请第3位研究人员（杨丰文）进行判断；第四，对于信息不完整的研究，通过电话或电子邮件联系作者，尽量补全信息。

1.6 RCT质量评估 使用Cochrane Handbook 5.3推荐的偏倚风险评估工具评价纳入研究的质量。包括以下7个条目：1）是否随机分组，随机方法是否正确。2）是否进行分配隐藏，方法是否正确。3）对患者是否使用盲法，方法是否正确。4）对结果评价者是否使用盲法，方法是否正确。5）结果呈现的数据是否完整。6）是否选择性报告结果。7）是否有其他方面的偏倚。各条目方法使用正确的评为低风险（Low risk），仅提及但未具体描述的评为不明风险（Unclear risk），未提及或方法使用不恰当的评为高风险（High risk）。

1.7 统计分析

1.7.1 异质性检验 选用RevMan 5.3进行异质性检验。根据检验结果，选择是否合并结果及模型的类型。应用χ2检验分析研究间异质性，并应用I2检验评估异质性的大小，若I2≤50%，则选用固定效应模型将效应量合并；若I2＞50%，则再次详读并分析原文，查找产生异质性的原因，并进行敏感性分析，或根据异质性产生的原因进行亚组分析。如果无法判断异质性来源，则运用随机效应模型进行合并，或者直接放弃合并效应量，并进行描述性分析。

1.7.2 合并效应量估算 计数资料采用相对危险度（RiskRatio,RR），计量资料采用均数差值（Mean Difference,MD），区间估计采用95%CI；结果用P值表示，显著性水平定为0.05，即P＜0.05则表示不同干预措施之间的疗效差异具有统计学意义。结果以森林图形式呈现。

1.7.3 发表偏倚评估 通过RevMan 5.3绘制漏斗图来评估纳入研究的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选及纳入研究特征 计算机检索得到相关题录97篇，包括91篇中文题录及6篇英文题录。运用ENDNOTE X7文献管理软件查重并排除重复文献30篇，通过阅读文献标题和摘要，排除明显不符合纳入标准的文献37篇，余下30篇文献进入第2轮筛选；通过阅读全文，排除不符合纳入标准的文献9篇，最终有个21个RCT[3-23]纳入研究，均为中文文献。文献筛选流程见图1。纳入研究基本特征见表1。

2.2 纳入研究质量评价 随机方法：21个研究均提及“随机”两字。其中只有1个研究采用了正确的随机方法（“随机数字表”法），1个研究采用了不恰当的随机方法（就诊顺序），其余研究未具体描述随机方法，评为“不明风险”（Unclear Risk）。分配隐藏：所有研究均未提及，评为“不明风险”（Unclear Risk）。受试对象盲法及结果评价者盲法：所有研究均未提及，且指标均含有主观指标，评为“高风险”（High Risk）。结果数据完整性：所有研究数据均完整，评为“低风险”（Low Risk）。选择性报告结果：所有研究均为注册，无法获取研究方案，故无法判断选择性偏倚，评为“不明风险”（Unclear Risk）。其他偏倚：所有研究均评为“不明风险”（Unclear Risk）。见图2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床症状 19个研究报告了临床症状有效率。异质性检验显示异质性中等（I2=44%，P=0.02），选用固定效应模型合并效应量（图3）。结果显示[RR=1.20，95%CI（1.16，1.25）]，差异具有统计学意义（P=0）。提示在他汀等西医常规疗法的基础上，联用复方丹参滴丸在改善患者临床症状方面效果更好，使临床症状明显的患者受益。

2.3.2 ECG 9个研究报告了ECG有效率。异质性检验显示异质性中等（I2=28%，P=0.19），选用固定效应模型合并效应量（图4）。结果显示[RR=1.36，95%CI（1.25，1.48）]，差异具有统计学意义（P=0）。提示在他汀类药物等西医常规疗法的基础上，联用复方丹参滴丸在改善患者ECG表现方面效果更好，使ECG缺血表现明显的患者受益。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入研究特征表

图2 纳入研究偏倚风险评估图

图3 临床症状有效率的森林图

2.3.3 血小板聚集率 3个研究报告了血小板聚集率。异质性检验显示异质性较大（I2=94%，P=0），故不进行数据合并，采用描述性分析（图5）。冯艳[5]的研究[MD=-14，95%CI（-22.3，-5.7）]和张书军[23]的研究[MD=-2.91，95%CI（-3.83，-1.99）]显示在他汀类药物等西药的基础上联合复方丹参滴丸能显著降低血小板聚集率，使患者获益；但殷秀霞等[20]的研究[MD=1.11，95%CI（-0.20，2.42）]显示联用复方丹参滴丸不能给血小板聚集率偏高的患者带来显著获益。

2.3.4 胆固醇 5个研究报告了胆固醇有效率。异质性检验显示异质性较小（I2=8%，P=0.36），选用固定效应模型合并效应量（图6）。结果显示MD=-0.81，95%CI（-0.98，-0.63），差异具有统计学意义（P=0）。提示在他汀类药物等西医常规疗法的基础上，联用复方丹参滴丸在降低患者胆固醇水平方面效果更好，使高胆固醇患者受益。

2.3.5 低密度脂蛋白 5个研究报告了低密度脂蛋白。异质性检验显示异质性较大（I2=86%，P=0），故不进行数据合并，采用描述性分析。冯艳[5]的研究[MD=-0.71，95%CI（-1.05，-0.37）]、叶春恒[6]的研究[MD=-0.44，95%CI（-0.84，-0.04）]、殷秀霞等[20]的研究[MD=-1，95%CI（-1.56，-0.44）]、邓超蓝[18]的研究[MD=-0.45，95%CI（-0.68，-0.22）]均显示在他汀类药物等西药的基础上联合复方丹参滴丸能显著降低血小板聚集率，使患者获益；但张书军[23]的研究[MD=0.08，95%CI（-0.11，0.27）]显示联用复方丹参滴丸不能给高低密度脂蛋白患者带来显著获益。见图7。

2.3.6 不良反应 共8个研究报告了不良反应，其中3个研究未发生不良反应，5个研究发生不良反应。其中治疗组复方丹参滴丸联合西药共发生不良反应19例，对照组发生不良反应24例。两组差异无统计学意义（P＞0.05）。显示联用复方丹参滴丸并不增加不良反应。见表2。

2.4 发表偏倚 漏斗图显示图形集中度尚可但对称性欠佳，表明存在发表偏倚的可能性较大（图8）。

图4 ECG有效率的森林图

图5 血小板聚集率水平的森林图

图6 胆固醇水平的森林图

图7 低密度脂蛋白水平的森林图

3 讨论

复方丹参滴丸具有扩张冠状动脉、抗动脉粥样硬化、调节血脂、抗血小板黏附和聚集、改善血液流变学状态等[24]多种药理作用。长期以来用于冠心病、心绞痛等心血管疾病的治疗，是临床防治冠心病心绞痛方面的常用中成药。研究显示复方丹参滴丸联合西药对心绞痛患者的临床症状、心脏缺血状态、血脂水平等具有一定疗效，且不增加不良反应。

本研究纳入的RCT总体质量较低。只有1个研究采用了正确的随机方法，分配隐藏、盲法等使用均未受到重视，可能对结果产生一定影响。

干预措施作用的比较，需要通过结局指标的测量和分析来表达，本研究纳入的RCT所报告的结局指标存在随意性、不一致、不规范等问题。除了所分析的5个指标外，还有中医证候积分、彩超、血液流变学及各种量表评分等，结局指标差异巨大，导致无法进行合并分析，也影响研究结果之间的比较。大大浪费了研究资源。

表2 不良反应情况

图8 临床症状疗效的发表偏倚图

中成药的使用应遵循中医辨证论治的思想，然而不少临床医师对此概念模糊，使用中成药时只是大致了解其所对应的疾病，而完全忽视了药物的寒热温凉等属性，使用时出现“药不对证”的情况，不但影响了药物疗效，还可能引发不良反应。本研究纳入的研究均未提及中医证型，可能对结果造成一定影响。

综上，复方丹参滴丸联合西药能使心绞痛患者受益，特别是在改善临床症状、ECG缺血状态等方面。但由于纳入研究样本量有限，且质量不高，故需更多高质量研究进一步验证。建议今后相关临床试验的开展，应该注重研究方案的顶层设计，实施过程中加强偏倚风险因素的控制，RCT严格按照CONSORT的要求条目汇报，增强临床研究的科学性和实用性，从而提高研究证据的级别和临床价值。只有这样，系统评价等二次研究的结论才能更加真实、可靠。