多黏菌素B治疗泛耐药鲍曼不动杆菌感染的临床分析

叶 冰， 翁钦永， 陈 影， 邹志强

鲍曼不动杆菌(Acinetobacterbaumannii，AB)是一种侵入性非发酵类革兰氏阴性杆菌，其具有较强的耐药性及生存能力，为目前医院感染的重要致病菌[1]。由于重症患者免疫功能相对低下、抗菌药物的广泛使用及侵袭性操作多等原因，重症医学科一直是该菌的重灾区，且更为严峻的是，近年来随着广谱类抗生素的广泛使用，泛耐药AB菌株呈不断增长趋势。2017年，中国细菌耐药监测网(CHINET)细菌耐药性监测报道，国内主要地区34所医院(29所综合性医院、5所儿童医院)临床分离菌中革兰阴性菌为70.8%，其中不动杆菌属(AB为91.5%)对亚胺培南及美罗培南的耐药率分别为66.7%和69.3%，对头孢哌酮-舒巴坦和米诺环素的耐药率分别为43.5%和44.4%，对多黏菌素B和替加环素的耐药率较低(0.1%和6.0%)[2]。故泛耐药AB感染已成为当前临床危重症患者抗感染治疗的难题。

多黏菌素由5种不同化学结构的物质(多黏菌素A,B,C,D,E)组成，其中仅多黏菌素B、E被应用于临床。在上世纪50年代，多黏菌素B曾在治疗铜绿假单胞菌和AB感染取得显著疗效，因其肾毒性神经毒性而逐渐停止使用，但泛耐药革兰氏阴性菌感染逐年增高迫使多黏菌素重新成为临床治疗的重要选择，再次被应用于临床。中国AB感染诊治与防控专家共识推荐以多黏菌素B为基础的联合用药可用于泛耐药及全耐药AB感染的治疗[3]。本研究通过回顾性分析以多黏菌素B为基础的抗感染方案对于危重患者泛耐药AB感染治疗的临床用法及疗效，希望可以为泛耐药AB感染的治疗提供一些依据及参考。

1 对象与方法

1.1对象 回顾性分析2018年1月-2019年5月笔者科室收治的泛耐药AB感染患者60例的临床资料。60例中，男性48例，女性12例，年龄(60.1±5.3)岁(18～89岁)，其中老年患者(≥65岁)23例；入住ICU<24 h患者APACHE Ⅱ评分(15.9±6.1)分，15例评分>20分；ICU住院时间(18.7±3.7)d(9～36 d)。全部患者中，肺部感染59例，其中合并血流感染11例，合并腹腔感染2例，合并颅脑感染1例，合并尿路感染1例，合并腹腔及血流感染1例，单纯血流感染1例。

纳入标准：(1)符合《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》中“AB的感染标准”[3]；(2)临床药敏结果证实；(3)多黏菌素B使用≥3 d。排除标准：多黏菌素B使用<3 d。

1.2方法

1.2.1用法与用量 (1)多黏菌素B：100 mg/d，分2次给药，12 h给药1次。(2)头孢哌酮-舒巴坦：9 g/d，分3次给药，8 h给药1次。(3)米诺环素：首次剂量为200 mg，而后为单次100 mg，12 h给药1次。(4)替加环素：首次剂量为100 mg，而后为单次50 mg，12 h给药1次。(5)美罗培南/亚胺培南：3 g/d，分3次给药，8 h给药1次。

1.2.2疗效评价

1.2.2.1疗效标准 (1)治愈：治疗后患者临床体征、症状、病原学及实验室检查结果正常。(2)有效：治疗后患者临床体征、症状、病原学及实验室检查结果均有改善。(3)无效：治疗后患者临床体征、症状、病原学及实验室检查结果无明显改善，甚至病情加重或改用其他治疗方案。

总有效例数=治愈例数+有效例数

总有效率=总有效例数/总例数×100%

1.2.2.2细菌清除标准 (1)清除：连续3次细菌培养结果显示为阴性；(2)替换：连续3次细菌培养结果为其他细菌生长，且AB消失；(3)未清除：细菌培养结果仍显示AB感染。

总清除例数=清除例数+替换例数

清除率=总清除例数/总例数×100%

2 结 果

60例患者均予多黏菌素B为基础的抗感染方案，给药时间(12.4±4.1)d(5～28 d)，细菌清除率达58.3%，总治疗有效率达51.6%，其中：(1)联合替加环素31例，20例患者替加环素最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration，MIC)<2 μg/mL，11例MIC>2 μg/mL；(2)联合头孢哌酮-舒巴坦11例，头孢哌酮-舒巴坦MIC>64 μg/mL或抑菌圈直径<16 mm；(3)联合米诺环素14例，米诺环素MIC>16 μg/mL或抑菌圈直径<14 mm；(4)联合美罗培南3例，美罗培南MIC均>16 μg/mL；(5)联合亚胺培南1例，亚胺培南MIC>16 μg/mL。

将入组患者根据多黏菌素B用药时间分为用药时间≥7 d及用药时间<7 d 2组，经比较2组在细菌清除率及治疗总有效率差别有统计学意义(P<0.01,表1)。

根据联合用药情况分为多黏菌素B联合替加环素组、联合头孢哌酮-舒巴坦组、联合米诺环素组3组(因例数问题剔除了联合碳青霉烯类患者)，3组组间比较，APACHE-II评分差别无统计学意义(P>0.05)；细菌清除率及治疗总有效率差别均无统计学意义(P>0.05,表2)。

表1多黏菌素B不同用药时间细菌清除率及疗效的比较
Tab 1Comparison of bacterial clearance rate and efficacy of polymyxin B at different medication times

分 组nn总清除(%)n总有效(%)t用药/d ≥74130(73.2)27(65.9) <7195(26.3)☆☆4(21.1)☆☆

与用药时间≥7 d组比较，☆☆:P<0.01.

表2以多黏菌素B为基础的不同联合用药组患者细菌清除率及疗效的比较
Tab 2Comparison of bacterial clearance rate and efficacy in different combination regimens based on polymyxin B

分 组nn总清除(%)n总有效(%)多黏菌素B联合 替加环素组3117(54.8)12(38.7) 头孢哌酮-舒巴坦组115(45.4)5(45.4) 米诺环素组149(64.2)10(71.4)

3 讨 论

AB感染是全球抗感染领域面临的一大挑战，该病原菌具备快速获得和传播耐药性的能力，可表现出多重、广泛，甚至全耐药的特征[4]。研究显示，AB感染率逐年上升，已成为医院感染的主要条件致病菌，且耐药现象日趋严重。2017年中CHINET细菌耐药性监测报道表明，对泛耐药AB感染临床上可选用的抗生素很少，因此治疗困难、疗效较差。在《鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》中，推荐以多黏菌素为基础的联合用药是可供选择的治疗泛耐药乃至全耐药AB感染的方案[3]，但尚缺乏大规模的临床研究。多黏菌素B对泛耐药AB的抗菌机制为多黏菌素的阳离子脂肽与细菌细胞膜脂多糖上的脂质A相互作用，破环了细菌细胞膜原来的完整性，导致其通透性增加，使细胞内物质尤其是嘌呤、嘧啶等重要物质外漏而致杀菌作用[4]。本研究60例患者的治疗中，多黏菌素B总有效率达51.7%，细菌清除率达58.3%，提示多黏菌素治疗泛耐药AB肺部感染具有良好的效果。本研究还分析了用药时间≥7 d与<7 d的细菌清除率及总有效率，结果显示≥7 d的细菌清除率及总有效率明显高于<7 d(P<0.01)。提示多黏菌素B的给药疗程是决定其疗效的一大重要因素，用药时需给予足量疗程。

多黏菌素B存在明显异质性耐药，且多黏菌素B对AB的防突变浓度高[5-6]，因此不推荐单独应用，需要联用其他抗菌药物。一项回顾性研究分析了AB血流感染的临床资料，发现多黏菌素联合其他药物治疗组的病死率显著低于多黏菌素单药治疗组，细菌清除率也明显高于单药治疗组[7]。Shields等报道，对于AB感染40.0%的患者使用多黏菌素单药治疗会出现多黏菌素敏感性下降的现象，而联合碳青霉烯类药物的治疗有效率为80.0%，且未发现多黏菌素的耐药性改变[8]。相关研究认为，多黏菌素B与其他抗菌药物联合应用时应考虑药物之间互为增敏剂增加对方的抗菌活性，或抑制生物膜的形成，使得部分疏水性抗菌药物更加容易进入细胞[9]。Wang等体外研究发现，多黏菌素B在抗泛耐药AB中与碳青霉烯类、米诺环素、利福平等抗菌药物联合表现为协同抗菌作用[10]。还有研究显示，多黏菌素B联合亲水性抗生素如碳青霉烯类，利福平或四环素类可以发挥协同作用的机制就是由于多黏菌素B可以破坏细胞膜完整性使得联合的抗生素得以到达作用靶点产生治疗效果[11]。Bowers等研究米诺环素和多黏菌素B对多重耐药AB的抗菌活性时发现，每种药物的MIC值因米诺环素和多黏菌素B联合使用而降低[12]。本研究60例患者均为以多黏菌素B为基础的联合用药，其中虽药敏结果显示，菌株对头孢哌酮-舒巴坦与米诺环素均耐药，20例菌株对替加环素敏感，但多黏菌素B联合头孢哌酮-舒巴坦组、联合米诺环素组、联合替加环素组比较，治疗泛耐药AB感染总有效率及细菌清除率均无明显差异。提示虽药敏结果显示菌株对头孢哌酮-舒巴坦与米诺环素耐药，但二者与多黏菌素B联用后可增加各自的抗菌活性，这与上述体外研究结果相符[10-12]。且联合米诺环素或联合头孢哌酮-舒巴坦与联合替加环素可达同样的效价，但从药物经济学角度考虑，联合头孢哌酮-舒巴坦或米诺环素相对于联合替加环素存在明显的优势。2017年广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制中国专家共识等多个指南共识推荐多黏菌素联合碳青霉烯类治疗泛耐药AB感染[13]，但由于本研究药敏结果提示碳青霉烯类对泛耐药AB的MIC均>16 μg/mL，故仅有4例选择联合碳青霉烯类，但结果却显示细菌清除率及总有效率均100%。说明虽药敏结果显示菌株对单用碳青霉烯类耐药，但与多黏菌素B联用时却具有一定抗菌活性，可能与上述研究中提到的多黏菌素B可以破坏细胞膜完整性使得碳青霉烯类得以到达作用靶点产生治疗效果等机制相关。综上所述，即使药敏结果显示菌株对碳青霉烯类、头孢哌酮-舒巴坦和米诺环素均高MIC，但碳青霉烯类、头孢哌酮-舒巴坦和米诺环素在抗泛耐药AB时仍能作为多黏菌素B联合用药的选择。由于本研究例数的受限，结果可能存在偏倚，有待扩大样本量后进一步分析。

目前文献报道，多黏菌素B主要不良反应包括肾毒性、神经毒性及色素沉着等。Nelson等对151例使用多黏菌素B(48 h)静脉治疗败血症患者的回顾性分析显示，急性肾损伤的发生率为35.8%，且高剂量(≥250 mg/d)的肾损伤发生率明显高于低剂量者[14]。Nigam等报告1例使用多黏菌素B后出现神经及精神症状，在停药后以上症状能快速恢复[15]。陈玥等报道皮肤色素沉着为多黏菌素B独特的药物不良反应[16]。本研究中，尚未观测到以上不良反应。但因本研究对象为危重患者、病情复杂、干扰因素较多，故观测相对困难，有待样本量增大后进行进一步的详尽分析。鉴于有关报道，在临床应用多黏菌素B过程中须密切观察患者病情，对高风险患者则应权衡应用的利弊以降低用药风险。