术前中性粒细胞淋巴细胞比值与淋巴细胞单核细胞比值评估非肌层浸润性膀胱癌预后的临床价值

王 潇，拜合提亚·阿扎提，李晓东，李浩民，王玉杰

(新疆医科大学第一附属医院泌尿外科，新疆乌鲁木齐 830054)

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，在我国男性全身恶性肿瘤中位居第七位，在欧美男性肿瘤中占第四位[1]，在西方国家大约75%的膀胱癌患者为非肌层浸润性膀胱癌[2]。由癌症引发的全身炎症反应导致了相对的中性粒细胞和淋巴细胞减少，从而形成了一个肿瘤炎症状态[3]。有研究发现肿瘤相关性炎症可以促进肿瘤的侵袭及转移[4]。现已有研究证实术前中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio， NLR)及淋巴细胞与单核细胞比值(lmyphocyte-monocyte ratio，LMR)与直肠癌、肝癌、乳腺癌、胃癌等预后有关[5-8]。多数研究认为[9-12]，NLR和LMR也与行根治性膀胱切除术的肌层浸润性膀胱癌患者的预后有密切关系。关于NLR和LMR与非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌患者无复发生存时间相关性研究较少。本研究旨在探讨NLR和LMR是否影响非肌层浸润性膀胱癌患者无复发生存时间，以评估其临床价值。

1 资料与方法

1.1一般资料回顾性分析2011年9月至2017年1月在新疆医科大学附属第一医院行经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor,TURBT)的非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer,NMIBC)患者。资料纳入标准：①所有患者为新发病例，均行经尿道膀胱肿瘤电切术，且经术后病理证实为非肌层浸润性尿路上皮癌；②术前无感染、血液系统病、其他系统肿瘤、自身免疫病的患者；③术前1周外周血常规检查，外周血白细胞未超过正常值上限或术前无感染等影响血常规的因素；④详细的随访资料。资料排除标准：①合并其他部位肿瘤疾病、有自身免疫病患者；②术前已接受过放化疗等辅助治疗；③围手术期出现严重并发症；④合并慢性阻塞性肺疾病、心衰等影响术后恢复者。根据纳入标准和排除标准，共收集270例患者资料，其中男211例(78.1%)，女59例(21.9%)；年龄20～85岁，中位年龄为63岁。T1期患者41例(15.2%)，Ta期患者229例(84.8%)。177例有吸烟史。术后23例行单纯性TURBT，247例行TURBT+膀胱灌注化疗(第一次膀胱灌注是患者术后24 h内)，膀胱灌注化疗药物为吉西他滨，用法为每周1次，连续8次，后每月1次，连续10次。

1.2研究方法患者术前1周左右行血常规检查。根据血常规的中性粒细胞和淋巴细胞计数计算NLR，淋巴细胞和单核细胞计数计算LMR。结合以往文献，选取NLR=2.4为临界点，将患者分为低NLR组和高NLR组；同理以LMR=4.0为临界点，分为低LMR组和高LMR组。分别比较两组患者的性别、年龄、吸烟史、肿瘤数量和大小、病理分级、肿瘤T分期等指标的差异。分别比较低NLR组和高NLR组，低LMR组和高LMR组的无复发生存期(recurrence-free survival，RFS)。

1.3随访采用门诊复查或电话随访。门诊随访一般为术后第1年每3个月1次，第2年起每半年1次，之后每年1次。末次随访时间为2018年3月。随访项目包括尿常规、膀胱镜、腹部盆腔CT或B超等。无复发生存时间为首次确诊为非肌层浸润性膀胱癌至术后首次复发的时间，未复发者至患者死亡或最后随访截止的时间。

1.4统计学方法采用SPSS 22.0 统计软件处理数据，所有计数资料采用χ2检验或Fisher精确概率法检验。采用Kaplan-Meier法计算生存率、绘制生存曲线，用Log-rank检验比较各组的生存率。对单因素分析有意义的因素用Cox比例风险模型进行多因素生存分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1NLR、LMR与临床因素的关系270例患者中高NLR组有98例，低NLR组有172例；高LMR组有172例，低LMR组有98例。统计显示(表1)，高NLR组和低NLR组的肿瘤数量、病理分级、肿瘤T分期、复发及进展等比较差异有统计学意义(P<0.05)，而性别、年龄、肿瘤大小、吸烟史、灌注化疗比较差异无统计学意义(P>0.05)。高LMR组和低LMR组的性别、年龄比较差异有统计学意义(P<0.05)，而肿瘤数量、肿瘤大小、病理分级、肿瘤T分期、吸烟史、灌注化疗等比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2无复发生存分析全组270例患者的中位无复发生存时间为75个月。用Kaplan-meier绘制生存曲线(图1)，并用Log-rank检验，高NLR组和低NLR组无复发生存率比较差异有统计学意义(P<0.001)；而高LMR组和低LMR组无复发生存率比较无统计学意义(P=0.327)。同时，单因素分析结果提示肿瘤数量(P<0.001)、肿瘤大小(P=0.043)、病理分级(P<0.001)、肿瘤T分期(P<0.001)与患者的无复发生存时间有关。而性别(P=0.171)、年龄(P=0.715)、吸烟(P=0.127)、灌注化疗(P=0.561)与患者的无复发生存时间无关。

2.3影响患者预后的多因素分析将单因素分析有统计学意义的指标纳入到Cox多因素分析，多因素分析(表2)，NLR(P=0.005)、病理分级(P<0.001)、肿瘤T分期(P=0.004)、肿瘤数量(P<0.001)是影响患者无复发生存时间的独立因素。

表1NLR和LMR与患者临床因素的关系(例)

临床因素例数NLR≥2.4(n=98)<2.4(n=172)P值LMR≥4(n=172)<4(n=98)P值性别 男211751360.627125860.004 女5923364712年龄(岁) >6014954950.98382670.001 ≤6012144779031肿瘤数量 单发160481120.009104560.593 多发11050606842肿瘤大小(cm) ≤3227801470.408146810.630 >34318252617吸烟 无9341520.05458350.740 有1775712011463病理分级 G14124170.00630110.072 G21856012512065 G34414302222肿瘤T分期 Ta229761530.012148810.455 T14122192417灌注化疗 是247901570.875158890.768 否23815149肿瘤复发 有7337360.00343300.318 无1976113612968肿瘤进展 有8620.021530.763 无2629217016795

NLR：中性粒细胞淋巴细胞比值；LMR：淋巴细胞单核细胞比值。

图1 低NLR和高NLR组，低LMR和高LMR组无复发生存曲线比较

表2影响患者RFS的多因素分析

临床因素HR95%CIP值肿瘤数量 单发1 多发2.8231.734～4.595<0.001肿瘤大小(cm) ≤31 >31.1080.612～2.0050.736病理分级

RFS：无复发生存期；NLR：中性粒细胞淋巴细胞比值;HR：相对危险度；95%CI：95%置信区间。

3 讨 论

膀胱癌是泌尿系统中最常见的肿瘤，在我国泌尿外科临床上也是最常见的肿瘤之一。在全世界大部分地区，膀胱癌组织类型以移行细胞癌(也称尿路上皮癌)为主。而NMIBC占初发膀胱癌的75%，TURBT是针对NMIBC的主要治疗方式，术后坚持膀胱灌注更能降低肿瘤复发。因此，如何评估NMIBC术后的预后并以此预测肿瘤复发率高低、指导进一步的治疗显得尤为重要。

目前，许多研究人员已经研究了癌症患者标志物的临床意义，基于细胞的血清生物标志物，如NLR，可以是简单地代表肿瘤-宿主相互作用的有效生物标记物[13-14]。MORIZAWA等[15]发现对于行根治性膀胱切除术的患者，更高的NLR(≥2.6)是影响RFS的独立因素。KAWAHARA等[16]也证明了膀胱癌患者中更高的NLR(≥2.38)有更高的肿瘤相关性死亡风险。以上研究重点关注那些接受根治性膀胱切除术的MIBC患者。MANO等[17]报告认为，对于NMIBC患者，NLR是肿瘤复发和疾病进展的独立预测因子。OZALBACLI等[18]认为在高级别T1膀胱癌患者中高NLR与高复发率有关。

本研究分析了NMIBC患者NLR与复发率及进展率的关系。此外，也重点分析了NLR与无复发生存时间的关系，并绘制出生存曲线，以此来评估NLR是否与NMIBC患者预后有关。这是以往文献所没有的。本次结果提示高NLR与低NLR组比较肿瘤数量、病理分级、肿瘤T分期、肿瘤复发及进展有差异(P<0.05)，而灌注化疗、吸烟史等(P>0.05)无差异。单因素分析结果提示，NLR、肿瘤数量、肿瘤大小、病理分级、肿瘤T分期与患者的无复发生存时间有关(P<0.05)，而多因素分析提示NLR、病理分级、肿瘤T分期、肿瘤数量是影响患者无复发生存时间的独立因素，即对于NMIBC患者，病理级别越低，RFS越高；而T1患者的预后比Ta患者要差；相对于单发的NMIBC患者，多发的NMIBC患者术后复发率更高；但吸烟史、年龄、性别、肿瘤大小不是影响患者预后的独立因素(P>0.05)。而BASSETT等[19]认为，对于NMIBC患者，吸烟者相较未吸烟者RFS要短。本研究结果与该文献不同，可能与本研究样本量较少、病史不完全准确有关。

此外，LMR在恶性肿瘤中也有预后价值，它与炎症反应引起的淋巴细胞减少和由循环单核细胞产生的肿瘤相关巨噬细胞增多有关。与肿瘤相关的巨噬细胞既能抑制也能促进癌症进展。几项研究已经证明，LMR可以是预测恶性肿瘤患者临床预后的一个强有力的生物标志物[14]。YOSHIDA等[20]发现对于行根治性膀胱肿瘤切除术患者，在围手术期间LMR的变化与癌症相关死亡率升高独立相关。尽管LMR与肌层浸润性膀胱癌预后有关，MIBC患者中高LMR组较低LMR组预后更好。但未有研究明确表明LMR是影响非肌层浸润性膀胱癌患者术后预后的因素。本研究中，高LMR组和低LMR组的年龄、性别有差异。单因素分析结果提示，LMR与 NMIBC患者的预后无关(P>0.05)。这与以上文献有所不同，考虑可能与本研究样本量不足有关。

综上所述，在NLR和LMR这两个炎症因子中，只有NLR为影响NMIBC患者预后的独立因素，即NLR≥2.4是NMIBC患者RFS的独立危险因素，NLR≥2.4的NMIBC患者术后复发率更高；而LMR不是影响NMIBC手术患者预后的独立因素，这有待于进一步扩大样本量及随访时间，再分析LMR与NMIBC预后是否有关。由于外周血血常规是一项常规、简便且成本较低的化验检查，不会额外增加患者的经济负担，是一项较好的预后预测指标，因此本研究结果对临床工作有一定的指导意义。当然，本研究也有一定不足，因本研究是一项回顾性研究，样本量有限，存在选择性偏倚可能，后续有必要进行前瞻性研究。此外，此研究也未控制TURBT的治疗、外科医生的经验以及诸如治疗延迟此类的因素。同时，相关的预后因素如淋巴血管浸润和多样的组织学未被评估。当然这需要进一步的动物细胞实验及临床研究来更好地验证NLR及其他因素对NMIBC患者的预后价值。