免疫检测点抑制剂抗PD-1/PD-L1治疗恶性肿瘤最新研究进展

华晴，侯亚莉 .南昌大学医学院，江西南昌 33003；.山东菏泽医学专科学校，山东菏泽 74030

最近几年，肿瘤免疫治疗取得一系列突破，免疫检测点抑制剂 （immune check point inhibitors，ICI）治疗晚期恶性肿瘤取得明显疗效。免疫逃逸是恶性肿瘤发生的重要机制之一，免疫检测点是这一机制中的关键环节之一。PD-1/PD-L1（programmed cell death-1/programmed cell death1 ligang-1）是免疫检测点，这些检测点下调T细胞免疫活性，并参与恶性肿瘤细胞的免疫逃逸[1]。抗PD-1/PD-L1药物治疗在食管癌、肺癌等多种恶性肿瘤治疗中已取得一定疗效。该文从作用机制、临床疗效、不良反应及处理及耐药机制等方面对抗PD-1/PD-L1药物的研究进展做以综述。

1 PD-1/PD-L1结构和信号通路

程序性死亡蛋白（PD-1），是一种免疫抑制受体，分别定位在免疫受体酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif， ITIM）和免疫受体酪氨酸转换基序（immunoreceptor tyrosine-based switch motif， ITSM）[2]。 PD-1 有两个配体， PD-L1(CD274)和PDL-2(CD273)，PD-L1和 PD-L2属于跨膜糖蛋白，在心、肝、肺组织中高表达。当细胞癌变时，抗原呈递细胞会处理癌细胞的抗原，并将其递呈给T细胞，引起免疫应答。T细胞接受正向调节信号时，被激活为效应T细胞，抗原继续刺激情况下，活化 T细胞表达PD-1，与抗原呈递细胞表面的PD-L1受体结合，将负调节信号传递给活化的T细胞。磷酸酶SHPI被激活，上调PTEN基因，下调AKT、MTOR、ERK2通路活化，使T细胞凋亡或减少，引发免疫自我抑制，肿瘤细胞、抗原递呈细胞及肿瘤微环境会高表达PD-L1/PDL2，它与PD-1结合，抑制T淋巴细胞的功能，同时也抑制IL-10和IL-2的表达，从而发挥免疫逃逸作用[3]。PD-1/PD-L1检测点的免疫阻断治疗已成为免疫治疗关注的热点之一。

2 抗PD-1/PD-L1临床研究进展

国外上市的抗PD-1/PD-L1药物在治疗多种肿瘤中取得一定疗效。下面就抗PD-1/PD-L1药物在治疗常见肿瘤中的研究进展进行分述。

2.1 肺癌

非小细胞肺癌（NSCLC）患者的5年生存率约为15%，超过70%的NSCLC被诊断为晚期，不适合传统的放疗，化疗。近年来，抗PD-1/PD-L1药物研究取得了突破，美国已经批准了PD-1/PD-L1抑制剂Atezolizumab2用来治疗化疗和靶向药物治疗失败的NSCLC患者。2017年WCLC公布治疗数据显示，和多西他赛组比较，其总生存期（overall survival，OS）高，安全性、耐受性良好。PD-1/PD-L1抑制剂在小细胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC）中也取得疗效，应用PD-1/PD-L1抑制剂Nivolumab或Nivolumab联合Ipilimumab治疗SCLC复发患者，优于其他药物。Keynote028临床研究显示，PD-1/PD-L1抑制剂Pemnrolizumab单独用药治疗SCLC患者长期生存率达33.3%[4]。Keynote-021临床试验显示，抗PD-1/PD-L1药物Pembrolizumab联合化疗（培美曲塞+卡铂）组OS是单纯化疗组的两倍，无进展生存期(progression-free survival，PFS)也明显延长。抗PD-1/PD-L1药物联合SBIT立体定位消融治疗 （stereotactic ablative radiotherapy，SABR）治疗肺癌患者，随访后，放疗联合抗PD-1/PD-L1药物与单独放疗或单用抗PD-1/PD-L1药物进行比较。患者的OS与PFS均明显延长[5]。研究表明，EGFR-TKI治疗NSCLC时，PD-L1表达下降，PD-L1表达是否与EGFR基因状态关联仍不确定[6]。

Checkmate-012研究表明，接受PD-1/PD-L1抑制剂Nivolumab联合Bevalizuomab治疗的12例肺癌病人，与单用Nivolumab相比，OR相似，PFS显着延长，药物不良反应没有增加。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen4，CTLA-4）在活化T细胞表面表达，是全球研究的另一个免疫检测点，虽然CTLA-4抑制剂在肺癌临床试验中未取得明显疗效，然而，CTLA-4抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗肺癌，具有明显疗效，但其毒性也明显增加。

2.2 食管癌

有资料表明，PD-L1表达在食管鳞癌(ESCC)的分化、转移等方面无统计学意义，但PD-L1表达和ESCC的预后有密切关系，PD-L1是ESCC独立预测指标。研究表明，PD-1/PD-L1抑制剂Pembrolizumab(PD-1高选择性人源化单克隆抗体)用于治疗食管鳞癌晚期和食管下段腺癌患者，90例患者41%PD-L1阳性表达，23例接受此药治疗，ORR为23%，疾病稳定18%，疾病进展59%[7]。

3 免疫检测点抑制剂安全问题及处理

PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤治疗过程中，几乎影响到所有器官，严重程度不同，联合应用抗CTLA-4和PD-1/PD-L1抑制剂比单独应用PD-1/PD-L1抑制剂不良反应重，孕妇及哺乳期妇女不宜应用，动物试验显示，PD-1/PD-L1抑制剂Pembrolizumab可导致流产、早产、死胎，且PD-1/PD-L1抑制剂不可用于自身免疫病患者。因PD-1/PD-L1免疫检测点在病毒感染或败血症中表达上调，故不宜用于病毒感染患者。对器官的毒性和处理如下。

①胃肠道毒性研究表明，应用抗PD-1/PD-L1后5～10 d胃肠道毒性开始出现，患者表现为腹疼、恶心呕吐等，症状较轻的患者可给予补液、应用胃肠动力抑制剂等治疗。对于症状较重者，可以加用糖皮质激素，如布地奈德等[8]。

②皮肤不良反应试验表明，应用PD-1/PD-L1抑制剂Nivolumab和Pembrolizumab后几周，患者可出现皮疹、白癜风、瘙痒，该不良反应发生率为34%。轻中度皮肤不良反应患者可应用糖皮质激素，如果症状严重，可暂停用药[9]。

③肝脏不良反应PD-1/PD-L1抑制剂应用中，肝不良事件发生率为1%～6%，表现为转氨酶等反应肝损害的指标增高。抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4联合应用，肝脏的不良反应发生率达25%～30%，一般发生于用药后8～13周。如果不良反应较轻，可监测肝功能指标，如果症状严重，则终止用药，并给予大剂量糖皮质激素。

④免疫性肺炎在应用抗PD-1/PD-L1的过程中，呼吸系统不良事件(如咳嗽、呼吸困难等)发生率达20%～40%。如症状轻，就口服糖皮质激素，如果症状严重，则静脉注射糖皮质激素，并停用此药[10]。

4 抗PD-1/PD-L1药物耐药机制

患者对PD-1/PD-L1抑制剂出现耐药，又分为原发性耐药和获得性耐药，原发性耐药主要和PD-L1表达缺乏、肿瘤微环境内免疫细胞产生细胞因子抑制T细胞作用有关[11]，获得性耐药机制如下：①HLA1类分子B2M丢失，这种遗传缺陷让CD8T细胞识别受限。②JAK野生型等位基因缺乏，此基因突变可诱导肿瘤细胞逃脱IFN-γ。③机体可表达多种免疫检测点，如 CLTA-4、TIM-3、LAG-3，若阻断 PD-1/PD-L1,可使肿瘤细胞上调其他免疫监测点分子表达，从而逃避机体抗肿瘤免疫作用[12]。

5 结语

综上所述，抗PD-1/PD-L1药物已逐渐开始用来治疗多种恶性肿瘤，但如何避免其不良反应和怎样应对其耐药性，成为需要解决的问题。对其耐药解决的方法可通过多种免疫检测点抑制剂的联合治疗来避免肿瘤细胞通过其他通路逃逸。近来，溶瘤病毒治疗肿瘤取得重大突破，联合应用PD-1/PD-L1抑制剂和溶瘤病毒，可以降低耐药性。期待有更多的免疫药物和免疫疗法不断应用于临床，为治愈恶性肿瘤带来更多希望。