原发性膀胱小细胞癌1例报告

谭智勇 李宁 师林伟 王海峰 王剑松 左毅刚

患者，男，73岁，因“间歇、无痛性肉眼血尿1月”入院。患者自诉1个月前无明显诱因出现间歇性全程肉眼血尿，无血凝块，无尿频、尿急、尿痛等不适，无发热。既往有20年吸烟史，每天20～30支，已戒烟5年。否认糖尿病、高血压、心脑血管疾病和神经精神疾病等相关病史。体格检查(-)。实验室检查：血常规-HB 150 g/L；尿常规-红细胞21～40/HP、白细胞41～100/HP；生化、凝血功能、大便常规均未见明显异常，肿瘤标志物及免疫十二项(包括HIV、EB等)均为阴性。B超：膀胱右侧壁局部增厚，可探及大小约5.8 cm×4.5 cm×5.1 cm向膀胱腔内及壁外突起的实体肿物，边界欠清。CDFI：内部有少量血流信号。CT：膀胱右侧壁不均匀增厚形成不规则肿块影，大小约5.9 cm×4.8 cm，边缘见钙化，增强后不均匀强化。MRI：右后壁可见稍长T1稍长T2信号影，凸向膀胱内，大小约5.22 cm×5.72 cm×4.90 cm，增强后早期不均匀较明显强化，后期部分减退。膀胱镜检查：膀胱右侧壁可见大小约5.6 cm×5.2 cm实性圆球形肿物，基底宽，触碰易出血；钳取部分组织送病检，结果为膀胱小细胞癌(small cell carcinoma of bladder， SCCB)。免疫组化：Syn(+)、CgA(-)、Ki-67(约30%)、CD56(+)、TTF-1(-)。完善术前准备，于全麻下行根治性膀胱切除+双侧输尿管皮肤造瘘术。术后病理为小细胞癌，伴肌层浸润和显著坏死，切面未见脉管内癌栓。免疫组化：Syn(+)、CgA(+)、CD34(血管+)、CK(+)、Ki-67(约60%)、CD56(+)、TTF-1(-)、EMA(灶+)、CKL(-)，病理分期为pT2bN0M0。术后规律顺铂+依托泊苷(PE)方案化疗，随访1年未见复发及转移，目前仍在随访中。

讨论小细胞癌又名神经内分泌细胞癌，是一种分化低、预后差的恶性肿瘤[1]，好发于肺，而肺外小细胞癌非常罕见，仅占4%。SCCB是一种发生于泌尿系的恶性肿瘤，约占膀胱恶性肿瘤的0.35%～1%[2-3]，至今国内外文献报道不足1 000例[1]。平均发病年龄在70～80岁，男女比例为3.3∶1[3]。具体发病机制尚未明确，有文献报道[2]TP53的突变可使E2F3扩增和RB1缺失，这些基因的改变可能与该病有关，另外接受过环磷酰胺等全身化疗的患者其发病率要高于正常人，可能是环磷酰胺等化疗代谢物起到了主要作用[4]。目前关于SCCB的来源有以下三种假说：①膀胱神经性内分泌细胞的恶性转变；②高分化尿路上皮癌的化生；③多潜能尿路上皮干细胞的多形性改变，有文献报道[5]miR-145可促进尿路上皮干细胞转化成不同种类的尿路上皮癌，因此多数学者支持第三种假说。

SCCB与其他尿路上皮癌相似，90%的患者以无痛性肉眼血尿为首发症状，还有部分患者以膀胱刺激症状、下尿路梗阻以及下腹部包块等就诊[6]。虽然临床表现及影像学缺乏特异性，Yamaguchi等[7]通过尿脱落细胞学检查发现了混合型SCCB 2例，说明尿脱落细胞学有助于早期诊断，但最终确诊还需病理活检及免疫组化。肉眼观：为灰白色或褐色的实性息肉样肿块，质地较软，常伴黏液样变性及坏死，部分瘤体坏死区域还可见溃疡面；光镜下：细胞呈带状、巢状分布，胞质稀少，核大且分裂象多，相邻细胞间巢状或腺状结构缺如是其关键性特征。SCCB分为燕麦细胞型、中间细胞型和混合细胞型三种类型。免疫组化标志物主要有两类，一类是上皮性标志物，如EMA、CK、LCA和CEA，此类标志物虽无特异性，但可用于鉴别其他类型肿瘤；另一类为神经内分泌细胞性标志物，如NSE、Syn和CgA，其中NSE的灵敏度最高，当NSE>25 ng/ml时，提示患者的预后相对较差，因此血清NSE可作为该病独立的预后因素[8]。

目前SCCB尚无标准治疗方案，对于早期且病灶局限的患者推荐根治性膀胱全切，该术式在降低复发率方面优于膀胱部分切除术和电切术。本病例术前诊断为肌层浸润性膀胱癌，由于肿瘤侵袭性强，不适合膀胱肿瘤电切和膀胱部分切除术，因此我们选择了根治性膀胱全切+皮肤造瘘术，术中将输尿管从腹膜外拉出，将其切开成花瓣状缝于皮肤，有效避免了术后输尿管狭窄、梗阻等并发症，但是单纯的手术并不能完全遏制肿瘤的发展[9]，手术联合化疗和/或放疗可能会取得更好的效果[10]。化疗包括全身化疗或局部动脉导管化疗[11]，常用的化疗方案有PE方案，CE方案(卡铂、VP-16)和M-AVC方案(氨甲喋呤、长春新碱、阿霉素、顺铂)，局部动脉导管化疗可使局部化疗药物浓度增高，全身不良反应小、患者耐受好。一项来自Andson肿瘤中心的前瞻性研究发现[11]，新辅助化疗结合手术组和单独手术组平均存活期分别为159.5个月和18.3个月，5年生存率分别为79%和20%；Lynch等[11]也发现手术联合新辅助化疗的患者平均生存时间为159.5个月，比单纯接受手术治疗患者的存活期(18.3个月)明显提高；Nejat等[12]曾报道1例T2期的患者先接受新辅助化疗，3个月后行手术治疗，术后病检未见肿瘤，这表明新辅助化疗不仅能提高患者的总体生存时间，并且还可以缩小肿块、降低分级和手术难度。

综上所述，SCCB是一种发展迅速、侵袭性极强的恶性肿瘤，78%的患者在病程中即出现了远处转移，平均生存时间常以月计算，为6～34.9个月，5年存活率为8%～40%[13]。B超、CT/MRI以及尿脱落细胞学等有助于早期诊断，但最终确诊依据为病理学检查及免疫组化。对于早期且病灶局限的患者，建议手术联合化疗和/或放疗，而对于发生远处转移或无法耐受手术的患者，姑息性化疗联合放疗不仅可以延长患者的存活期，同时还提高了生活质量。随着分子生物学和靶向治疗的研究进展，未来分子靶向治疗可能成为新的风向标。