保留肾单位手术治疗肾癌热点问题综述

陈暮霖 李明梓 凡杰

肾细胞癌(renal cell carcinoma, RCC)是临床上常见的泌尿系统恶性肿瘤，占全身恶性肿瘤新发病例总数的2.2%，死亡率占1.8%[1]。随着超声等影像学辅助检查的进步和普及，早期肾癌的诊断率较之前有了极大的提升。在此背景下，保留肾单位手术(nephron-sparing surgery, NSS)，或称部分肾切除术(partial nephrectomy， PN)，其适用范围及治疗效果得到了极大的优化，现已成为肾脏肿瘤疾病的重要治疗方式[2]。NSS可以达到与传统根治性肾切除术(radical nephrectomy, RN)相当的肿瘤治疗效果，并且能够尽可能的保留正常肾单位, 降低术后肾功能下降的发生率，有利于提高患者远期生存质量。本文主要对NSS中常见的热点问题进行综述和探讨。

一、肿瘤分期与适应证、禁忌证

1.手术适应证：既往认为NSS的适应证分为3类：①绝对适应证：解剖或功能性孤立肾肾癌；②相对适应证：存在可能导致对侧肾脏功能发生恶化的疾病，如高血压、糖尿病、肾结石、慢性肾盂肾炎等；③可选择的适应证：对侧肾功能正常、临床分期为T1a期、单发的无症状肾癌和临床分期为Tlb期的患者，也可视情况选择实施NSS[3]。NSS已成为临床上治疗T1a期肾癌的金标准。随着手术技术的不断发展和进步，AUA指南提倡扩大NSS的应用范围，推荐对临床T1期(肿瘤直径≤7 cm)病例行NSS[4]。2019年EAU指南指出，已证明NSS与RN的治疗效果相当，而NSS比RN更好地保留了肾功能，从而降低了发生代谢或心血管疾病的风险，故T1期肿瘤推荐行NSS而不是RN治疗。但出现以下情况时则不适用NSS：①保留剩余的肾实质不足以维持必要的肾功能；②癌栓侵及肾静脉；③肿瘤位于不适宜部分切除的位置，如已侵犯肾血管的肿瘤；④使用抗凝剂的病例。

Jang等[5]分析了577 例pT1b期RCC手术病例发现，PN术后患者不仅术后10年总生存期(overall survival, OS)明显高于RN术后患者，而且术后出现慢性肾脏病的风险也比RN术后患者低；Gill等[6]总结了800例施行腹腔镜下NSS的患者，其中有131例(16.4%)肿瘤≥4 cm，与<4 cm肿瘤相比，其平均术中缺血时间相近，术中出血量及术后漏尿、出血的发生率差异也无统计学意义。

新技术的发展、术者经验的进步、患者的意愿等因素促使越来越多的T2期的NSS出现。但目前各大指南仍未明确将NSS作为T2期肿瘤的推荐手术方案。与传统的RN治疗相比，T2期的NSS存在手术阳性切缘率高、肾功能保护作用不确切、手术相关并发症发生率高等问题[7-8]。虽然也有部分文献认为NSS较RN对术后肾功能维持效果更好且肿瘤学转归相似，但此类回顾性研究偏倚大、随访时间短、病例数少，所以对于NSS对T2期肾癌是否适用尚有较大争议[9-10]。

综上，对于T1期患者，NSS应作为治疗首选方案；对于T2期患者，选择手术相对适应证与术者的手术技术、技巧、熟练程度关系较大。理论上T2期患者不属NSS的禁忌，但是必须强调，NSS施行的首要前提和底线是保证全面评估NSS的安全性和必要性，尽可能使患者从中获益。当技术层面手术可行，但术中造成邻近器官组织损伤概率大或手术后肿瘤残余的风险高时，术者不可强行NSS。在此基础上，除绝对适应证外，可选择出血风险小且位置适宜手术操作的局限性肾癌尝试行NSS。

2.T3期NSS：肿瘤体积大小是影响RCC患者病情和预后的直接相关因素之一[11]。目前临床上广泛使用AJCC的TNM分期来评估RCC患者病情发展的严重程度和预后的危险度。

T3期描述为肾癌侵犯至相关静脉或肾周组织(但无同侧肾上腺累及)并局限在Gerota筋膜内。现已有多项研究证明，对于T1期和部分T2期病例，NSS术后患者的生存期与RN相近，并且复发率及患者术后的肾功能不全发生率更低，NSS术后患者的远期生存状况更佳[8，12-17]。但是对于T3期(局部进展)病例，因缺乏与T1和T2期病例生存获益方面比较的相关研究和证据，现仍普遍认为T3期患者属于NSS的禁忌，不宜行NSS治疗。

在实际临床工作中，常会出现术前影像学检查诊断为cT1～2期，而NSS术后病理诊断为pT3a期甚至更高分期的病例。这显然超出了AUA指南所推荐的手术适应证的范围。Srivastava等[18]进行了一项对pT3期NSS术后病例的回顾性分析。该研究纳入SEER数据库中的39 104例T1a～T3a期肾癌患者(无癌栓侵犯肾静脉的pT3a患者)，其中术前、术后诊断均为T1～2期行NSS的患者27 275例(69.7%)，术前、术后诊断不一致(术后病理证实为更高的pT3期)行NSS的患者1 579例(4.0%)，术前、术后诊断均为T3期行RN的患者10 250例(26.2%)。该研究发现，约5.5%术前临床诊断为局限性肾癌(cT1～2期)的患者行NSS，术后病理学检查诊断为局部进展性肾癌(pT3)，且肿瘤体积越大，误诊越易发生；在行涵盖性别、种族、年龄、Fuhrman分级、组织学等因素的多模型分析后，对那些因误诊而将pT3a期当作T1、T2期行NSS治疗的病例而言，在保证肿瘤可被安全切除的前提下，其远期生存状况(OS、CSS)较对应行RN的病例无明显统计学差异。但该研究未对患者术后肾功能、肿瘤复发情况以及生活质量等相关指标进行比较，难以全面评估不同手术方案对患者产生的不同影响，且欠缺患者术后长期生存状况的资料。

目前尚无明确有说服力的研究证据支持对cT3期患者行NSS。但临床上存在部分术前临床诊断为cT1～2期的NSS肾癌患者术后诊断为pT3期，临床医生应予以充分重视，对该类患者要进行更积极的术后辅助治疗和密切随访；虽然有证据说明因分期错误而施行的NSS并不会对pT3期肾癌患者的远期生存率产生不良影响，但也并不足以颠覆RN在pT3期肾癌患者，特别是有癌栓侵及肾静脉的患者中的治疗地位。至于是否应对T3期患者首先考虑施行NSS治疗等一系列相关问题，有待于更多更具说服力的临床证据，得出更加科学的结论。

二、阳性切缘问题

据国内外文献报道，NSS术后阳性切缘的发生率约为0%～10.5%[19-22]。影响阳性切缘发生的因素包括手术方式(发生率由高到低：开放手术>机器人辅助腹腔镜>传统腹腔镜)[19,23-24]、肿瘤的分级分期(Fuhrman分级越高或病理分期越高，阳性切缘率就越高)[21]、切缘距离[25]等。近年来多项研究探讨了阳性切缘对于患者术后预后的影响。Shah等[26]发现手术切缘阳性的发生增加了肿瘤局部复发的风险，但与复发的部位无关。国内毛卫林等[22]的研究统计了接受NSS的104例肾癌患者中有11例出现手术切缘阳性，其中3例即刻行RN补救治疗(补救手术率27%)，平均随访时间37.4个月。该研究结果提示切缘阳性患者的肿瘤相关死亡率(0%)及总体生存率(90.9%)与切缘阴性患者(分别为3.2%及87.1%)相比，差异无统计学意义。因此目前认为，手术切缘阳性并不等同于肿瘤残存和预后不良[27]，随访发现手术切缘阳性不影响患者术后总生存率和肿瘤特异性生存状况[20,28-29]。

术中冷冻切片检查对于阳性手术切缘的诊断意义不大[30]。相关文献报道301例行术中冷冻切片的患者中2例为阳性切缘，而根治性切除后的常规石蜡切片病理检查则未显示肿瘤残余。因此，手术阳性切缘的判定应以术后常规石蜡切片病理结果为准。鉴于上述多项研究认为手术切缘阳性与预后并无密切联系，并且发生术后局部复发和远处转移的风险较低，故无论有无肿瘤残留，针对大多数低分级、分期的患者密切随访观察即可[31]。如术后病理提示患者肿瘤恶性程度高、有扩散转移倾向时，则提倡及时进行早期干预。如pT≥T3、Fuhrman分级≥4级时，应根据患者的一般状况来决定是否手术或继续随访。根治性切除可得到更确切的肿瘤清除效果，有效降低复发率、延长患者生存时间[22]。同时也尚需包括更多病例/随访时间更长的多中心研究来揭示手术阳性切缘与预后的关系，为治疗方案的决策提供更有力的依据。

三、中央型肾肿瘤的NSS

中央型肾肿瘤是指位于肾实质内、不突出肾表面、邻近或侵犯集合系统或位置难以用肉眼确定的肾肿瘤。因肿瘤位置较深，既往以肾脏根治性切除和开放NSS作为主要的治疗术式，且可获得很好的疗效。目前，已有越来越多的外科医生开始尝试使用腹腔镜下NSS治疗中央型肾癌。

Nadu等[32]回顾性分析了212例接受NSS治疗的肾癌患者，其中53例为中央型肾癌。与周围型肾癌组相比，中央型肾癌组的肿瘤较大、恶性程度较高，但两组在平均估计失血量、平均手术时间和术后并发症发生率方面相似；中央型肾癌组的平均热缺血时间更长，但中位热缺血时间无明显差异；两组的切缘阳性率分别为0%和5%, 差异无统计学意义。

腹腔镜下NSS治疗中央型肾癌是可行且安全的，但相较于周围型肾癌，中央型肾癌的手术难度大。建议术前应根据影像学检查结果熟悉每例患者的个体解剖特征；术中可利用腹腔镜超声技术作为辅助检查手段，明确肿瘤、血管和集合系统等重要结构的相对位置关系，进行充分游离和切除。当出现肾蒂或集合系统小损伤时需注意仔细修补。若腔镜下操作困难、出现严重损伤或预计无法完整切除肿瘤时，应转开放手术或RN。此外，中央型肾癌NSS的创面较大，如遇难以对拢缝合的情况，可采用切缘环形缝合技术，同时也能避免误缝扎大的血管和减轻肾组织对肾门部动静脉的压迫[9,33]。术后应当密切观察，发现并发症后需立即进行处理，必要时可行介入动脉栓塞控制出血，甚至行二次手术。

四、热缺血时间和阻断技术

NSS，特别是腹腔镜下NSS，术中清晰的视野对其至关重要。传统的NSS需要在阻断肾动脉的情况下进行肿瘤病灶的切除，然而，阻断后再恢复血供会对保留的正常肾脏组织产生损伤，影响患者的术后肾功能。既往公认NSS术中的热缺血时间应控制在30 min以内，否则将产生因热缺血损伤而造成的不可逆的肾功能下降。有学者研究认为，常温下在夹闭后的20 min开始并延长至>60 min时，肾脏组织学发生改变，从而引起损伤，理论上热缺血时间越短对于患者的术后肾功能越好[34]。热缺血时间是影响NSS术后短期和长期肾功能的一个重要因素[35]。近年来，多种新技术应用于临床，为有效减少缺血时间提供了更多更优化的选择。

1.高选择性阻断技术：最早由Gill等[36-37]提出，指术前依靠影像学检查(肾动脉CTA、超声等)辅助术者构建肾肿瘤及其血管模型，通过术前介入栓塞或术中夹闭的方法对支配肿瘤区域的分支动脉进行阻断。该方法是一种高选择性的肾段动脉阻断，结合全身控制性低血压来减少肾脏正常组织缺血状况的技术，几乎不会对与肿瘤无关的正常肾组织产生影响。相关研究表明，无论开放还是微创条件下，高选择性肾段动脉阻断技术能有效减少患者NSS术后肾功能衰退状况。而就安全性而言，高选择阻断组与传统肾动脉阻断组相比，手术时间更长、术中估计出血量较多；在手术切缘阳性率、手术并发症发生率、肿瘤复发率等方面则无明显差异[38-42]。

2.零缺血阻断技术：近年来，针对外生型为主、基底浅表的周围型肾癌，有学者报道在新型止血器械(如双极电凝、氩气刀等)协助下，不实施血管阻断，在腹腔镜下NSS切除肿瘤的过程中同时进行止血，从而实现零缺血的技术[9,43]。Wang等[44]对比了两组术前R.E.N.A.L.评分为4分的肾肿瘤，其中22例腹腔镜下NSS术中完全不阻断肾血管，另22例行经典的腹腔镜下NSS，结果显示不阻断组的平均术中出血量更多，术后总引流量略多，术后患肾的eGFR下降值更小。完全不阻断血管的NSS需要术者对肾血管及肿瘤解剖的深刻理解，并且对术中游离、切割与缝合等操作要求很高。其对于患者远期肾功能的保护作用及安全性究竟如何，尚缺乏足够的研究证据来说明。

3.冷缺血技术：①肾脏局部冰屑低温法：Gill等[45]通过利用自制冰袋加入冰屑的方式模仿开放手术下的局部冰屑低温法，降温效果虽然确切但也存在一些问题，如必须先充分游离肾周、肾门等解剖结构，再将冰袋放入；游离的肾脏容易从袋子中滑脱；另外冰屑影响腔镜下的术野，且阻断钳一旦夹到袋子将导致肾门阻断不完全，易致术中出血。Rogers等[46]在此基础上做了改进，应用Gel point通道放置袋子，完成了冰屑低温环境下肾脏冷缺血的机器人辅助腹腔镜肾部分切除术，既达到了低温的目的，又能有效利用该通道减少肿瘤种植转移的风险，但仍无法改变如降温比较慢、局部温度较低、局部皮质易受低温损伤等问题[47]。②逆行输尿管插管灌注低温法：该方法由Landman等[48]率先报道，利用自然的尿路腔道，通过逆行插管入肾盂，阻断后注入冰盐水，可以使肾脏髓质温度降至21 ℃，肾皮质温度降至24 ℃，尿路上皮无明显损伤，但是需在术前逆行留置输尿管导管。Saitz等[49]对10例孤立肾患者施行了机器人辅助腹腔镜下NSS，患者术前及术后GFR分别为60和41 ml/min，认为低温提供肾功能保护的作用尚不确切。需要注意的是，逆行插管操作及低温灌注可能引发医源性尿路损伤等并发症，灌注时肾髓质降温幅度较皮质明显更大，灌注液进入集合系统可能会因局部压力过高而对肾功能产生不利影响。③肾动脉灌注低温法：Janetschek等[50]首次将该方法应用于腹腔镜下NSS中，该方法可以使肾实质维持在25 ℃的低温水平。Beri等[51]运用该方法对94例患者(平均年龄为57.8岁，肿瘤大小平均为2.67 cm)施行了腹腔镜下NSS，术后平均随访40.5个月，患者术后肾功能在术后1个月内有轻度降低，后可逐渐恢复，术后肿瘤特异性生存率为100%。但该方法需要介入放射科医生协助，这一过程较为复杂，可能产生血管损伤且造影剂也具有毒性；若存在副肾动脉则会影响降温效果；可能导致术中出血、肾动脉栓塞；低温灌注液也可能会导致患者低体温、容量负荷过重、电解质紊乱等问题。

冷缺血技术的临床应用目前还存在一些问题，针对冷缺血的时限、最适宜温度等还没有公认的最佳标准。此外，肾脏保护的程度也因存在和零缺血技术类似的评价标准问题而并不确切。与高选择性阻断和零缺血技术相比，其在临床上的使用还并不广泛。

五、止血材料的应用

术后出血是NSS术后最常见的并发症之一，发生率约5%[52]。既往认为术中对肾实质缺损处行多层次严密确切的缝合是预防术后出血的主要方法[52]。但近年来，大量新型具备强力止血效应的生物材料被广泛运用于泌尿系统手术领域。目前临床上使用的止血材料主要包括凝血酶密封剂、纤维蛋白胶、氧化甲基纤维素和明胶基质[54]，但其在明显减少出血等并发症方面的证据却有限。

Breda等[55]进行的一项包括18个中心共1 347例LPN病例的研究分析中，有近80%的泌尿外科医生在术中选择使用止血材料,其对于防范LPN术后出血有一定的帮助。然而，Lang等[54]进行的一项回顾性研究中，没有发现使用止血材料组患者与对照组(未使用HA)患者在失血量和输血率等评价指标方面有统计学差异。Abu-Ghanem等[56]的单中心研究支持了这一观点，他们比较了4组接受PN治疗的患者，即单纯缝合组 vs 缝合+使用止血剂组、单纯缝合组vs缝合+SURGICEL(一类手术用可吸收止血纱布)组、缝合+使用止血剂+SURGICEL组vs缝合+SURGICEL组，结果表明加用止血材料在围手术期输血率、尿漏发生率、术后肾功能衰竭或迟发性出血(包括血尿、侧壁血肿和假性动脉瘤)方面与其他组无统计学上的显著差异。2016年Maurice等[57]统计并分析了544例接受RPN患者的资料，认为由于机器人辅助平台的应用使NSS缝合速度和精度提高，针对术中出血少的非贫血患者(术前血红蛋白>11 g/dl，EBL<175 ml)，止血材料的使用不会改变术后出血的危险度。

理论上，使用止血材料的益处有：①减少术后出血；②通过减少体内缝合量从而减少热缺血时间，特别是腹腔镜下NSS；③利于促进集合系统愈合从而减少尿漏发生的可能性[55,58]。但在临床实际应用中，其效果可能受到诸如肿瘤生长情况、术式器械、术者经验等其他因素影响。另一方面，使用止血材料会增加患者经济负担，对于每个NSS病例常规使用止血材料也会造成不必要的医疗资源浪费。目前尚缺乏有力的研究数据明确和界定使用止血材料的指征和范围，因此止血材料的使用需要个体化，有选择性地在某些出血风险高的复杂病例中应用是值得推广的。

六、肾癌卫星灶与肿瘤残余

肾癌卫星灶，又称多中心肾癌，通常指在同一侧肾脏内同时存在≥2个肿瘤病灶，无论这些肿瘤是否是同一组织类型或是否同时被发现[59]。既往RN是其主要治疗方法[60]。随着NSS技术的发展和进步，针对术前已经明确为单侧多发肾癌的患者，可选择施行NSS单纯切除肿瘤以保留患侧正常肾单位。然而，卫星灶往往直径较小或距离原发肿瘤较近，依靠目前术前超声、CT等影像学检查检出的难度很大，在术中探查时也很难发现这些微小的病灶。理论上，接受过NSS治疗的肾癌患者(无论术前诊断为单发或多发)都存在肿瘤残余的风险，易导致肾癌的局部复发[59,61]。

令人颇感意外的是一系列国内外临床研究发现，接受NSS和RN的多发肾癌患者在复发和生存指标方面未表现出明显差异[61-63]。这可能因为纳入统计的施行NSS病例多为T1期或早期局限肾癌，病理类型恶性程度不高，病灶生长缓慢，所以研究的随访期内无复发的表现。也就是说，这些研究分组存在选择偏倚(NSS组内患者肿瘤的恶性程度与RN组相比较低)并且随访时间有限，不能为远期安全性提供保证。NSS因其术型特点，不可避免地存在因肿瘤残余而出现复发的隐患和局限性。但是，NSS术后残留的肿瘤病灶是否都会发生进展？多久会进展？是否必须严格要求无肿瘤病灶残留而放弃保留肾功能的机会来选择RN？这些问题目前还未有定论。

对于肿瘤分期较低(如T1)的肾癌患者，无论单发或多发，首次治疗均可首先选择NSS。但是针对这些患者，在NSS术前可选择行双螺旋CT或三维MRI充分了解肿瘤情况，其对卫星灶检测率可高达94%～95%[14,64]；还必须充分告知存在术后复发的风险。在术中应积极探查有无卫星灶，并可选择将NSS的肿瘤切缘保持在5 mm至1 cm处，以切除大部分卫星灶同时能最大限度保留患者肾功能(相关病理研究显示，超过80%的卫星灶通常距原发肿瘤≤4 mm)[61]。术后需密切随访，一旦发现手术同侧肾脏检出新发病灶，应考虑是否为首次手术残留病灶发展而来，重新对肿瘤进展危险程度和患者全身状况进行评估，并制定下一步诊疗方案。

七、总结与展望

与传统RN相比，NSS有着手术创伤较小、术后恢复快、可长期保留肾功能等优点，但因其自身的局限性，学界对其围手术期并发症、肿瘤残留等安全性问题的质疑也始终存在。随着诸如3D腹腔镜、新兴切割止血材料、机器人辅助和其他辅助手术系统等技术的不断革新和发展，相信将会出现更多先进的技术及设备，从而进一步完善NSS的治疗方式。