膀胱原位癌的最新诊治研究进展*

程 浪，李亚伟，李生辉，程庆水，黄后宝

（皖南医学院弋矶山医院泌尿外科，安徽芜湖 241000）

膀胱癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤，发病率居男性恶性肿瘤第4位，女性恶性肿瘤第11位[1]。约70%的膀胱癌病理类型为非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）：Ta、T1和原位癌（carcinoma in situ，CIS）[2]。上述病理类型的膀胱癌患者预后较好，其中CIS是一种具有侵袭和转移潜能的高级别恶性肿瘤，可单独存在，也可以与其它尿路上皮癌同时发生，是NMIBC中一种特殊类型。CIS侵袭范围广泛，可以累及上尿路、前列腺小管、尿道及尿道海绵体，增加膀胱尿路上皮癌复发和进展的风险。因CIS早期具有隐秘性及多发性的特点[3]，传统白光膀胱镜（white-light cystoscopy，WLC）检查对CIS的诊断率只有50%，并且尿脱落细胞检查诊断CIS的敏感性亦较低，导致临床上CIS的漏诊率较高[4]。因此，提高CIS的诊断对CIS的早期治疗具有至关重要的意义。为此，本文就CIS最新的诊断技术和治疗方法进行综述，以期为临床提高CIS的诊断率和改善CIS的治疗效果提供依据。

1 CIS的诊断

1.1 光动力学诊断（photodynamic diagnosis,PDD） WLC目前仍是NMIBC诊断的金标准，但对于扁平病灶，特别是CIS，WLC的诊断效果不佳，而PDD对于CIS具有较高的诊断价值[5-6]。PDD的原理是向膀胱内灌注光敏剂，然后使用荧光膀胱镜进行检查，因肿瘤组织血供丰富，对光敏剂吸收多，CIS与正常组织在荧光膀胱镜下会形成不同颜色对比，有利于发现微小的膀胱肿瘤[7]。目前，大量研究表明，PDD诊断CIS的敏感性明显高于传统的膀胱镜，且能减少漏诊，因此，在CIS的治疗时能有效降低肿瘤的残余率[3]。DI STASI等[5]比较了PDD和WLC对Ta、CIS及T1的诊断率，得出PDD的诊断效果明显优于WLC，但PDD特异性低、假阳性率高是存在的主要问题。PDD对某些增生的膀胱黏膜和炎症改变也可表现为荧光阳性，从而导致假阳性结果，此外，PDD检查费用昂贵。但最近有研究者[6]提出，虽然起初PDD的费用昂贵，但PDD可有效降低NMIBC的复发率，复发所需的诊治费用会随之显著下降，因此，PDD的费用相比较于膀胱癌术后标准化治疗，并不会显著增加。

1.2 窄带成像膀胱镜（narrow band imaging cystoscopy，NBIC） NBIC是一种利用窄带成像技术的膀胱镜，与PDD不同的是，PDD检查需要提前灌注荧光显影剂做准备，而NBIC则不需要，显著提高了检查的效率。有研究[8]入选139名NMIBC病人，先使用NBIC和WLC分别进行诊断得出结果，随后对膀胱新生物进行病理检查以验证镜检结果，发现NBIC对CIS的诊断率是93.8%，WLC的诊断率是71.9%。国内XIONG等[9]通过Meta分析认为，在监测NMIBC方面，NBIC比WLC具有更高的灵敏度，对于诊断CIS，NBIC比WLC具有更高的敏感性。但也有研究提出[10]，NBIC诊断CIS的特异性较低，膀胱黏膜的增生及炎性改变使NBIC诊断CIS的假阳性率升高，而且NBIC的费用显著高于传统膀胱镜检查。

1.3 尿液荧光原位杂交（urine fluorescence in situ hybridization，UFISH） 新型膀胱镜检查虽然能明显提高CIS的检出率，但仍存在费用高、病人检查时比较痛苦等缺点，因此，患者希望有更简便、费用较低、无痛苦的检查方法诊断膀胱肿瘤。因尿液与膀胱肿瘤直接接触，肿瘤细胞生长脱落及代谢的特定产物能反映肿瘤的存在，因此，有研究者提出从尿液中寻找一些生物标记物以诊断CIS。有研究从尿液的细胞标记物、蛋白标记物等方面去诊断CIS，其中细胞标记物包括尿液细胞学检查、UFISH、细胞免疫检测（immunocyt，uCyt+)等，蛋白标记物包括核基质蛋白(nuclear matrix proteins，NMPs)、膀胱肿瘤抗原(bladder tumor antigen，BTA)、UBC Tests等[11-12]。其中UFISH是相对较成熟的一种检测方法，它通过检测尿脱落细胞遗传畸变，达到诊断膀胱肿瘤的目的。CASEY等[3]已在欧洲泌尿外科协会(European Association of Urology，EAU)指南中推荐，UFISH可作为诊断CIS的有效方法之一。MISCHINGER等[13]发现，对疑有NMIBC的患者行UFISH检查，CIS的检出率要显著高于尿脱落细胞检测。

1.4 床旁检测或即时检测（point-of-care testing,POCT） POCT是一种新型的检测手段，检测时间较短，并能很快得到检测结果。目前，已推出基于尿液蛋白标记物的POCT-UBC Rapid Test和POCT-NMP22试剂盒。ECKE等[14]的一项前瞻性研究显示，UBC Rapid Test试剂盒对CIS诊断的敏感性为86.9%，特异性为90.9%。PICHLER等[15]最近将UBC Rapid Test与尿液脱落细胞学检测和NMP22做了对比研究发现，对于诊断CIS，UBC Rapid Test的敏感性更好，但特异性较差。

1.5 血液活检 研究已证实，在血液中存在着可用于诊断膀胱癌的肿瘤成分，如循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ct-DNA）、循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTCs）及血浆中的miRNA。ct-DNA是指肿瘤细胞DNA脱落或者当细胞凋亡后释放进入循环系统，是一种特征性的肿瘤生物标记，包含肿瘤特异性基因突变体，可能作为独一无二的基因标签和标记物。BIRKENKAMPDEMTR DER等[16]回顾性检测了NMIBC患者的血清，其中有部分患者检测到ct-DNA，检查结果阳性的患者在几个月后复查发现临床进展，提示ct-DNA可用于膀胱癌患者术后监测。CTCs是指从肿瘤原发灶或者转移灶脱离进入到血流中的细胞，GAZZANIGA等[17]报道，在NMIBC患者中有18%的患者被检测到CTCs，而CTCs检测阳性的患者都与膀胱肿瘤临床高分期以及CIS有关。

2 CIS的治疗

2.1 CIS的免疫治疗 卡介苗（bacillus Calmette-Guérin，BCG）膀胱内灌注是CIS免疫治疗一线用药。目前，EAU指南推荐[3]CIS患者经尿道膀胱肿瘤切除术（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）术后先行6周的诱导治疗，后续行3年的维持治疗。有研究者提出[18]，在治疗过程中，BCG的疗效存在延迟，一般治疗6个月后CIS患者对于BCG灌注的反应率才会明显提高，因此，6个月内未见明显反应不能停用BCG。对于BCG治疗CIS的剂量和方案，有研究发现[19]，OncoTICE公司全剂量5×108CFU的BCG维持治疗3年的效果优于1/3的剂量；还有研究者[20]比较了3年的维持治疗与单纯行6周诱导治疗的效果，发现两种治疗方案没有明显区别。因此，对于选择何种灌注方案仍需要进一步研究。近年来，随着免疫治疗的快速发展，免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICI)为晚期CIS患者提供了更多的治疗选择，其中以细胞死亡蛋白1（programmed death-1，PD-1）抑制剂及其配体抑制剂为代表药物[21]。

2.2 CIS的传统手术治疗 CIS属于NMIBC，若采用常规的TURBT治疗，CIS因多发性及常规显像系统不易发现病灶，导致肿瘤残留率很高。有学者提出PDD联合TURBT或NBI联合TURBT治疗CIS，结果表明，PDD和NBI辅助行TURBT，肿瘤的残留及复发更少[22]。CIS是一种易进展的恶性程度高的膀胱肿瘤，对于CIS的初始治疗是采取BCG治疗还是直接行膀胱癌根治术（radical cystectomy，RC），目前仍存在争议。有研究认为，初始行BCG灌注治疗后如肿瘤复发行RC补救治疗，与直接行RC治疗术后生存时间类似，只会影响肿瘤的进展[23]。因此，需要临床医生在过度治疗与治疗不足之间做好平衡。

2.3 膀胱肿瘤整体切除术（en-bloc resection of bladder tumors，ERBT） 对于NMIBC患者，传统的TURBT易损伤肿瘤组织不利于标本的病理分级，且术后复发率较高、对CIS的治疗效果较差，因此，很多患者仍需行二次电切，不仅增加了病人的经济负担，也不能保证患者的预后。ERBT最开始用于消化道原位癌的治疗，近年有泌尿外科医生将ERBT成功运用于NMIBC的治疗。有研究比较了ERBT与TURBT治疗NMIBC的手术效果，包括部分CIS患者，结果表明，ERBT能完整切除肿瘤，保证了病理标本的完整性，同时明显降低了肿瘤的残余率和复发率[24-25]。上述方法为CIS的治疗提供了新思路。

2.4 CIS的其它治疗 对BCG无效的患者，指南推荐的最佳治疗方案是行RC治疗。若不行RC，可采取戊柔比星、吉西他滨进行补救灌注治疗，但治疗效果较差[26]。此外，光动力学治疗对BCG无效的患者也是一种安全有效的方法[27]。相关研究结果提示，光动力学治疗的效果取决于光照的时间，与光照强度及光敏剂的量无关。近期也有科学家提出通过检测膀胱癌的分子分型，为膀胱癌患者提供精准治疗及判断患者预后。目前，NMIBC的分子分型主要包括三个[28]：类基底型（I型）、类管腔型（II型）及多临床结果型（III型）。I型的进展途径与恶性程度低的非浸润性乳头状膀胱癌的进展途径类似，因此，预后较好；II型的进展与CIS的进展途径类似，预后差，为高风险型；III型的进展途径亦与非浸润性乳头状膀胱癌的进展途径类似，因此，预后也较好。

3 结语

综上所述，目前对于CIS的诊断，新型膀胱镜PDD的技术已较成熟，EUA指南已收录可用于CIS的诊断与治疗，但对于尿液和血液生物标记物用于CIS的临床诊断还需要进一步的临床试验，期待能发现更好的体液生物标记物，以帮助临床医生简便、早期诊断CIS，减少膀胱镜的使用及预防CIS的复发。目前，外泌体用于肿瘤诊断已成为研究的热点，亦为CIS的诊断提供了新思路，后续研究应对此进行关注。对于CIS的治疗，BCG和RC仍是首选的治疗方法，但对于应选择何种BCG灌注治疗方案，仍需要进一步研究；PDD、NBIC联合TURBT及ERBT为CIS的手术治疗提供了新思路，但需要进一步的临床试验及PDD、NBIC设备的推广使用，才能更好地将它们用于CIS的治疗。ICI和膀胱癌的分子分型是膀胱癌治疗的重大突破，分子分型能更好地利用基因信息预测肿瘤的进展、药物的敏感性，甚至能提供新的治疗途径。目前，基因工具已经用于前列腺癌等其它肿瘤的个性化治疗，相信不久的将来也将会用于膀胱癌的个性化治疗。