脂代谢异常与多囊卵巢综合征

陈丽，郝丽娟

(重庆市妇幼保健院生殖内分泌科，重庆 401147)

多囊卵巢综合征(PCOS)是一种非常常见的疾病，也是女性中常见的一种内分泌代谢紊乱疾病。据报道，其在育龄期妇女中的发病率从5%～20%不等[1-3]。以高雄激素血症(或高雄临床表现)、月经稀发或闭经、肥胖、胰岛素抵抗(IR)、不孕为主要临床表现。

尽管传统观念认为PCOS是一种影响生殖健康的疾病，但自从20世纪初以来出现的证据表明，PCOS使妇女患心血管和代谢障碍的风险增加，这也使其成为影响妇女人生各个阶段、且涉及多学科的重要健康问题。多伦多大学学者在2013年将该病症命名为“代谢生殖综合征”[4]。目前，关于PCOS的病因及发病机制尚不明确，国际上亦存在多种PCOS诊断标准，但根据最新PCOS指南，仍建议采用2003年的鹿特丹诊断标准，其中稀发排卵或无排卵、高雄激素血症或临床表现为主要诊断指标。大量实验研究及临床病例已证实，PCOS不仅是一种卵巢功能异常为主的妇科内分泌性疾病，更是一种涉及肥胖、IR及糖脂代谢相关的全身代谢性疾病。但肥胖、IR及代谢综合征(MS)却未被纳入PCOS的诊断标准。故在临床工作中，部分专业妇科内分泌医师及大部分普通妇科医师，在诊断及治疗PCOS中可能存在一定的片面性及单一性。本文总结分析肥胖相关的脂代谢异常与PCOS的发病关系，为PCOS的筛查、诊断、治疗及预防远期并发症(特别是代谢综合征相关疾病)提供临床指导意义。

一、PCOS患者肥胖及脂代谢特点

1.PCOS与肥胖：脂肪的过度聚集是MS的中心环节，更是PCOS女性出现代谢紊乱的主要原因。据报道，超过50%PCOS患者肥胖或超重[5]，不同人群的PCOS，其肥胖率不同，从1%～100%不等[6]，主要表现为中心性肥胖，其发生糖尿病、高脂血症、冠心病、脑血管病的危险性均较周围型肥胖者高，在MS中扮演了极其重要的角色[7]。现代青少年肥胖问题日益显著，PCOS患者更甚。土耳其学者将77名青春期PCOS患者作为研究对象，将其分为月经稀发(O)和临床和/或生化高雄激素血症(HA)(n=38)，非PCOS和O+HA与PCOS(n=39)，结果表明，肥胖指标-体重指数(BMI)可能是PCOS患者代谢异常的独立危险因素，并可能影响青少年PCOS的发生发展过程[8]。

2.PCOS患者IR与脂代谢：IR系PCOS另一重要临床特征，亦未被纳入作为PCOS的诊断指标。大样本研究显示，约50%～80% 的PCOS患者合并IR[1]，IR更是脂代谢紊乱、糖代谢异常或2型糖尿病(T2DM)以及心血管疾病发生发展的最重要和最根本的原因[9-10]。而脂代谢紊乱对细胞具有脂毒性作用，会引起或加重IR。据报道，PCOS患者由于IR或高胰岛素血症导致糖代谢异常，使其发生T2DM的风险是非PCOS的5～7倍[11]，肥胖加剧这一差异。PCOS患者体内脂肪酸增加较非IR的PCOS的妇女体内的脂肪酸增加更明显，表示PCOS的IR与脂质异常成正相关[12]。可见，PCOS患者的糖脂代谢紊乱相互影响，形成恶性循环。

3.PCOS与脂代谢异常：据报道，PCOS发生MS是普通人群的2倍[13]。脂代谢异常可能是PCOS患者体内最常见的代谢紊乱[14]，主要表现为甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)的升高及高密度脂蛋白(HDL)的降低，而这些因素已被证实系心血管疾病的风险因素。由于人种及生活环境及方式的不同，PCOS 患者脂代谢异常的发病率报道不一，国内学者报道，PCOS 患者的脂质代谢异常发生率高达48.3%[15]；而国外研究报道，PCOS伴IR患者中，约65%～81%存在脂代谢紊乱[16]。印度学者曾报道，青少年PCOS患者的脂代谢异常率甚至高达90.2%[17]。临床上亦不难发现，肥胖型PCOS患者的脂代谢指标异常较非肥胖型更常见。同时，最新研究数据也表明，腹围增加、HDL降低是PCOS患者代谢异常最主要的两项指标[18]。最近一项关于PCOS脂基因组学的小型队列研究表明，与健康妇女相比，瘦型及肥胖型PCOS妇女都存在磷脂酰胆碱、游离脂肪酸(FFA)和多不饱和脂肪酸(PUFAs)的异常，这一结果在后来的PCOS大鼠模型上被进一步证实[19]。2017年首都医科大学的学者通过对PCOS患者按照稀发排卵或无排卵(O)、高雄激素血症或高雄临床表现(HA)、卵巢多囊样改变(P)等进行不同组合分为四个亚组，分别比较分析其体重指数、血生化水平、IR水平及脂代谢指标等，该研究得出，不同分型所反映的脂代谢指标有所不同，其中，O+HA+P组PCOS患者(典型PCOS)的脂代谢指标TC、TG、LDL-C均为最高，异常程度最重，而健康对照组各项指标均相对较低[20]。而单纯HA组存在更严重的糖代谢紊乱。由此可见，典型的PCOS患者的肥胖及脂代谢紊乱最为严重，在临床上应该更关注其体重的控制及降脂治疗。对潜在脂代谢紊乱的月经异常及不孕患者，临床医生需排除PCOS的可能，而对已经确诊的PCOS的患者，更要预防脂代谢紊乱的发生及积极治疗存在的脂代谢紊乱问题。

二、肥胖、脂代谢异常对PCOS的影响机制

1.肥胖、脂代谢异常对PCOS IR的影响：脂肪细胞不仅是重要的能量储存单位，更是重要的内分泌细胞。其分泌的脂肪因子、细胞因子等可参与体内的代谢、内分泌、生殖及免疫功能等调节[21]。这些因子能促使机体处于慢性低度炎症状态，干扰胰岛素受体底物的酪氨酸磷酸化和代谢，导致胰岛素信号转导通路异常，从而导致IR的发生[22]。PCOS患者脂肪细胞对胰岛素刺激葡萄糖利用的敏感性和反应性均较非PCOS者下降[23]，主要表现为葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)表达下降，从而使得葡萄糖转换率降低[24]。此外，PCOS患者的脂肪细胞显示存在明显的脂解现象，其抗胰岛素作用的可能机制是其内存在胰岛素受体酪氨酸磷酸化的缺陷。

脂质的代谢失常对细胞具有脂毒性作用，异常升高的血浆TG和游离脂肪酸(FFA)会引起或加重IR，其中FFA升高是IR的独立致病因素，它们相互影响，形成恶性循环。一方面，肥胖者脂肪细胞内的TG不断水解，打破正常的代谢平衡，进而使血浆内FFA的含量异常升高。另一方面，肥胖病人体内脂肪逐渐累积于内脏脂肪组织、肝脏及造血系统，并通常伴随着脂肪细胞的膨大和脂肪组织内部炎症反应[25-26]。此时，脂肪细胞加剧脂解和分泌FFA进入血液循环系统从而导致肝内和外周组织脂肪沉积，脂肪酸浓度进一步升高。高浓度的FFA在肝脏及骨骼肌细胞内形成极大的代谢压力，使体内与胰岛素分泌相关的钾离子三磷酸腺苷通道损伤，引起胰岛素分泌功能的缺陷，导致外周发生IR甚至T2DM[27]。同时，血清FFA通过抑制骨骼肌内糖原合成酶的活性，抑制肌糖原的合成，促进糖异生等，导致血清中葡萄糖水平增加，加重IR[28]。据2016年的一项随机对照实验显示，降低FFA对肥胖者胰岛素敏感性的改善有着长远意义[29]。二甲双胍作为胰岛素增敏剂，临床上已广泛用于糖尿病的治疗及改善PCOS的IR。经证实，二甲双胍能明显降低高胰岛素血症及2型糖尿病患者的血浆FFA[30-31]。可见，通过防止肥胖的发生及降低体内FFA浓度对预防及治疗PCOS的发生至关重要，生活方式改变及体重控制无疑是治疗PCOS的首要原则。FFA能影响基因表达，最终对代谢、细胞生长及分裂产生重要影响[32]，可作为临床上预测及监测脂代谢紊乱的重要生物学指标。

2.肥胖、脂代谢异常对PCOS高雄激素血症的影响：高雄激素血症或临床表现是诊断PCOS的主要指标之一。在女性体内，雄激素主要由肾上腺皮质和卵巢合成分泌，少部分来自于外周的转换。当肥胖者体内存在脂代谢紊乱时，雄激素合成前体物质胆固醇在17α-羟化酶和17，20-裂解酶的作用下生成大量的雄激素，雄激素在外周脂肪组织转化为雌酮，并与卵泡分泌物的雌二醇共同作用于下丘脑及垂体，使得无周期性的LH过多分泌，导致 LH/FSH 比例失衡及缺乏周期性，使卵泡发育异常，最后导致卵巢多囊样改变[33]。其次，过多的雄激素同时又加剧了IR，进一步导致糖脂代谢的紊乱[34]。故高雄激素血症、IR及糖脂代谢紊乱之间互为因果，形成恶性循环，促使PCOS的发生发展。

3.脂代谢异常对PCOS远期并发症的影响：心血管疾病系PCOS的远期并发症，脂代谢异常使其发病风险明显增加，严重威胁着PCOS患者的生命和健康。现认为，PCOS 患者脂代谢紊乱是心血管疾病的独立危险因子。高脂血症患者血中的TG在胆固醇酯转移蛋白的作用下逐步被转运到极低密度脂蛋白(VLDL) 和乳糜微粒(CM) 中，躲避体内对脂质的正常清除，使循环中LDL水平异常升高[35]。而高水平的LDL及胆固醇是形成动脉粥样硬化斑块的主要物质，导致血管粥样硬化，这是心血管疾病发生发展的重要病理生理基础[36]。故早期改善脂代谢异常对预防PCOS远期并发症有重要意义。

此外，最新研究表明，脂联素是一种抗炎性脂肪因子，具有胰岛素增敏的作用，其表达水平的降低与IR的发生密切相关[37]。据报道，脂联素含量目前发现在IR中下降。脂联素刺激PCOS大鼠的胰腺β细胞增生，改善代谢水平。为临床上治疗及预防PCOS提供新思路。

综上所述，PCOS作为生殖内分泌的常见疾病，且肥胖型PCOS较为常见，严重影响育龄女性的身心健康，且远期并发症多。而肥胖特别是腹型肥胖是多种代谢性疾病的危险因素之一，脂肪组织中的脂肪细胞分泌大量脂肪因子、炎症因子、FFA等。而这些因子能通过内质网应激、氧化应激作用、凋亡和炎症作用促使PCOS IR抗的发生发展。随后，IR使胰岛素作用的靶器官对葡萄糖的利用发生障碍，从而导致高血糖，糖异生减少，脂肪量增加，进一步加重腹部脂肪聚集，形成恶性循环。

目前，对于PCOS病理生理的确切机制尚不明确，需要大量研究加以证实。但是，PCOS患者的脂细胞存在显著的促炎性特征，可诱发IR及代谢紊乱的发展。阐明PCOS脂细胞功能异常所致的脂代谢紊乱机制是未来研究发展的方向。加强对肥胖病人的早期预防，包括生活方式调节及改善饮食结构，加上药物治疗，对于改善PCOS的预后及提高生活质量有着良好的前景。