重症登革热临床特征、预警指征及危险因素的研究进展

洪文昕，张复春

登革热是由登革病毒（dengue virus,DENV）感染引起，通过伊蚊传播的急性传染性疾病。DENV属于黄病毒科黄病毒属，包含4个血清型（DENV-1～4），在全球范围内流行，其中以热带和亚热带为主。据统计，每年近3900万人感染，960万人发病[1]，50万人入院治疗，病死率可达0.20%～0.88%[2-4]。2009年WHO发布了新的登革热诊疗指南，将登革热分为典型登革热和重症登革热（severe dengue,SD），取消登革热出血热和登革休克综合征两个临床分型，临床实践证明前者分类确实优于后者[5-6]。

SD发病机制非常复杂，推测与患者年龄、性别和基础疾病等宿主因素有关。此外，异型DENV二次感染也可能是导致SD的重要原因[7]。主要病理生理变化是血管通透性增加导致大量血浆渗漏，引起休克及重要器官损伤[8]。SD临床表现复杂，发病机制不明确，诊断标准模糊，早期识别是降低病死率的关键。现将SD临床特征、预警指征及危险因素综述如下，以期为SD的预防、早期诊断及临床治疗提供参考依据。

1 重症登革热临床特征

1.1 流行病学 SD约占登革热病例的1%～5%[9-10]。在常年流行地区，如南美洲及东南亚等地，SD主要发生于儿童及婴幼儿；在新流行区，如中国台湾及中国大陆等地，SD主要发生于成人，以输入性病例为主。

1.2 临床表现 SD的临床特征为严重出血、严重血浆渗漏所致休克或呼吸困难、严重器官损伤[11-12]。与普通登革热相比，SD的发热、头痛、肌痛等症状发生率大致相同，不同的是普通登革热皮疹及脾肿大较多见，而SD消化道症状及出血倾向较明显[12-14]。此外，研究发现血浆渗漏及休克在儿童SD患者中较常见，而严重出血及器官损伤则在成人SD患者中常见[15]。

1.2.1 严重出血 严重出血是SD与普通登革热主要区别之一，主要诱因包括肝、肾功能不全，退热药物使用，胃管/尿管插入，静脉穿刺及肌肉注射等。严重出血多发生在SD的极期，可表现为皮下血肿，消化道、呼吸道、泌尿道、阴道及颅内出血。其中，以皮下血肿多见，常因肌肉注射或深部动静脉穿刺诱发，多发生于躯干及四肢，严重者可诱发失血性休克；消化道出血病例常伴有消化性溃疡病史，上、下消化道均可出血；颅内出血多为自发性，患者预后较差[16]。

1.2.2 严重血浆渗漏 血浆渗漏主要发生于SD极期，初期患者并无不适，但B超或CT检查可见胆囊壁增厚，少量腹腔或胸腔积液，严重时可见腹腔、胸腔、盆腔、心包等多个浆膜腔积液及球结膜水肿。实验室检查可见低蛋白血症，儿童患者多出现红细胞压积增高等。若治疗不及时，可发生休克或肺水肿[17]。

1.2.3 休克 SD合并的休克多为低血容量性休克，因血浆渗漏严重，造成有效血容量不足而诱发。并发症常出现在极期（病程的4～5 d）。前驱期常有预警指征，休克前期血压尚正常，心率增快，代偿期患者舒张压升高，脉压差减少，并出现皮肤湿冷、脉搏细速等表现。若未得到及时治疗，将进展为失代偿性休克，出现血压测不出，代谢性酸中毒，多器官功能障碍，弥漫性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation,DIC）等症状体征[17]。顽固性休克多为严重出血所致，儿童易出现登革休克综合征，但成人登革休克综合征的病死率明显高于儿童（5.5% vs.1.4%）[18]。

1.2.4 严重器官损伤 严重器官损伤包括严重肝损伤、急性呼吸衰竭、急性心脏损伤、急性肾功能不全和脑病等。①严重肝损伤。SD患者可并发严重肝损伤，甚至急性肝衰竭，该并发症罕见（0.31%～0.77%），多在病程第2周发生，病死率高。临床表现为持续发热、黄疸、肝肿大、出血倾向、血清转氨酶明显增高、血氨增高、进行性血小板下降、PT＞15 s、APTT时间延长等。SD合并肝衰竭还可并发DIC、感染、肾损伤、脑水肿及心肺功能不全等。患者出现肝肿大、黄疸及转氨酶明显升高提示可能会并发急性肝衰竭[19-20]。早期诊断及干预是减少该并发症的关键。②急性呼吸衰竭。急性呼吸衰竭在SD患者中较为罕见，主要表现为咳嗽、气促、低氧血症，可进展为急性呼吸窘迫综合征，部分患者还可出现咯血等肺出血表现。影像学检查多见有胸腔积液，部分有间质性肺炎，少数有渗出灶。登革热合并脓毒症或上消化道出血是急性呼吸窘迫综合征的主要诱因，急性呼吸衰竭是SD患者死亡的高危因素之一[21]。③急性心脏损伤。心脏损伤在SD患者中并不罕见，发生率达13%。临床类型多样，如心律失常、低血压、窦性心动过速、心肌炎、心功能不全或休克等。临床表现为乏力、胸痛、心悸等症状，体征可出现心动过缓、低血压、肺水肿或心源性休克。心电图检查可出现各型心律失常，如传导阻滞、异位心律、心动过缓或心动过速等，还可出现 T波改变或电压改变等，心脏彩超可见左心室射血分数下降、心室扩大、心包积液等表现，心肌酶检查可见肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白、B型尿钠肽等指标异常。DENV所致急性心肌炎为自限性，多数能自愈，急性心功能衰竭多由于治疗过程中补液过量所致，也可因严重心肌炎而诱发[14，22]。④急性肾功能不全。急性肾功能不全在SD患者中较常见，发生率约为10%～20%，主要诱因有高热，严重消化道症状导致摄入不足或严重血浆渗漏导致有效血容量不足，休克低血压所致组织缺氧、溶血等[14，23]。临床表现为蛋白尿、尿沉渣异常，血尿、血肌酐及尿素氮升高，少尿还可并发肺水肿[24]。该并发症多为自限性，大部分患者可痊愈。少数可进展为急性肾功能衰竭，发生率约为2%～5%，多见于登革休克综合征患者，一旦发生病死率高，高龄、男性、慢性肾病、消化道出血、低蛋白血症等是它的高危因素[25]。⑤脑病。脑病在SD患者中较少见，临床类型包括脑炎、脑膜炎、脑膜脑炎、脑出血及代谢性脑病等，发生率约为5.4%～21.0%，诱因包括休克、合并肝衰竭、多器官功能衰竭、代谢性酸中毒等[14，26]，临床表现为头痛、眩晕、呕吐、神志异常、抽搐、感觉异常、失语、意识障碍、肢体轻瘫、脑膜刺激征阳性等，脑脊液检查多正常，该并发症病死率较高[27]。

2 重症登革热的预警指征及高危人群

2.1 重症登革热预警指征 早期识别SD是降低病死率的关键。2009年WHO发布的指南中将腹部疼痛、腹部压痛、持续性呕吐、黏膜出血、肝脏增大及红细胞压积升高伴有血小板快速下降作为SD的预警指征，但多项临床研究表明，上述指征敏感性及特异性均欠佳[10，28]。鉴于此，研究者尝试将其他敏感性和特异性更好的临床指标作为SD的预警指征。Ben-Shachar等[29]发现病毒载量水平及 T 细胞免疫反应程度与病情轻重相关。廖宝林等[30]对484例感染DENV-1型的成人登革热患者进行回顾性分析研究，发现SD患者中出现持续性呕吐、束臂试验阳性、ALT或AST升高5倍以上等的比例明显高于普通登革热患者，可作为SD的预警指征，定期监测登革热患者ALT及AST水平变化对预警SD具有重要的临床指导意义。

此外，近年来研究发现机体免疫与DENV相互作用是SD主要原因之一，细胞因子在其中起重要作用，有许多学者将细胞因子检测作为新的SD预警指征并用于临床研究，取得一些进展[31]。Liao等[32]研究发现血清中可溶性血管细胞粘附因子-1（soluble vascular cell adhesion molecules,sVCAM-1）在SD早期明显升高，可作为SD的预警指征。也有其他学者发现 sVCAM-1及血管生成素-2均与SD密切相关[33]。Soo等[34]对既往53个SD相关生物学标志进行Meta分析，发现RANTES、IL-7、IL-8、IL-10、IL-18、TGF-β和 VEGFR2等因子的变化与SD发生明显相关，可以作为SD的预警指征。目前上述生物学检测方法尚未能大规模应用于临床，但应用前景广大。

除此之外，Huy等[35]对既往198个有关登革休克综合征的研究进行Meta分析，发现神经系统症状、肝损害、血浆渗漏征、消化道出血及血小板进行性下降等临床表现均与登革休克综合征发生高度相关；Leo等[36]研究发现，PT延长及纤维蛋白原下降与儿童的登革休克综合征的发生相关；以上两项研究也能对SD的早期预警起到一定借鉴意义。

2.2 重症登革热高危人群 SD的高危人群包括二次感染患者，伴有糖尿病、高血压、冠心病、肝硬化、消化性溃疡、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾功能不全等基础疾病者，同时还有老人、婴幼儿、肥胖或严重营养不良者以及孕妇等[11，30]。

3 重症登革热危险因素

Toledo等[37]对近年来238个有关SD危险因素的研究进行Meta分析，发现高龄、心血管疾病、中风、糖尿病、慢性呼吸道疾病及肾病是发生SD的高危因素。洪文昕等[14]回顾性分析了2047例登革热住院患者的临床及实验室资料，其中有121例为SD，65岁以上老年人占52.1%，有基础病者占86.0%，合并高血压的占36.4%，心血管疾病占18.2%，糖尿病占16.5%，而脑梗塞、脂肪肝等相对较少。Htun等[38]的另一个Meta分析发现糖尿病患者的SD发生率明显高于非糖尿病患者。大量临床研究均提示，高龄、合并高血压、心血管疾病、糖尿病等基础疾病均是发生SD的高危因素。

4 重症登革热的处理

目前，登革热尚无特效抗病毒治疗药物，因此及时发现重症病例，合理综合治疗是该病救治成功的关键。在登革热发热期应密切监测患者各项生命体征，一旦发现预警指征，应立即收入病房加强监护，并给予支持治疗。若病情进展出现重症表现，应及早给予补液、对症支持治疗，必要时转入重症监护病房救治[11，14，17]。

5 结 语

SD发病率较低，但病死率较高。合并高血压、冠心病及糖尿病等基础疾病均是SD高危因素，严重出血、血浆渗漏及器官功能损伤为其主要临床特征。目前尚无特异性及敏感性均较好的SD预警指征。尽管如此，研究发现 sVCAM-1等细胞因子可以作为SD预警的候选指征，但仍然须要大量临床试验验证。目前，降低SD病死率的可行性方法仍然是早期识别、早期干预、综合救治。