中药抗菌活性及作用机制研究

汤嘉文，李培源

(广西中医药大学 药学院，广西 南宁 530001)

1 引言

中药抗菌指的是其对抗微生物的能力。微生物是裸眼几乎无法观察到的微小生物，其繁衍速度极高，给人类带来疾病的困扰，比如疟疾、获得性免疫缺陷综合征、慢性乙型肝炎、狂犬病等。近年来，缘于抗生素的滥用，许多抗生素的效用急转直下。由于中药具有高质量抗菌效果和难产生耐药性或逆转菌体耐药性的性质，特别是受到屠呦呦在黄花蒿中提取到青蒿素有效抑制疟疾的鼓舞，许多研究机构开始把抗菌研究目标转向中药，尝试在中药中寻求解决之道。本文对中药抗菌发展概况及现状进行论述，尝试为中药抗菌未来发展提供依据及新的思考方向。

2 抗菌中药的研究现状

近年来，抗生素在许多细菌感染性疾病的治疗上发挥着重大作用，但存在着滥用导致的疗程长、随意更换盲目使用以及多种并用的不规范治疗，导致了许多菌株出现多重耐药和耐药广泛的问题。而具有优良抗菌作用的中药为解决细菌耐药问题提供了新的方向和思路。李睿明等发现抗菌中药不仅具有抗菌作用，并且还能延缓、甚至逆转细菌的耐药性[1]。具有抗菌效果的植物主要是以清热解毒类为主的如板蓝根、连翘、金银花、鱼腥草等。泻下类中药植物如大黄[2]和清热燥湿类中药植物如黄连[3]也表现出抗菌作用。

屠呦呦从东晋葛洪著书的中药典籍《肘后备急方》关于青蒿截疟的记载得到启迪，研究出了青蒿素有效控制了疟疾发展并获得了诺贝尔奖。国内科研工作者把目光转移至中药，研究的方向大部分集中在清热解毒药。随着中药抗菌植物的相关探索发展，泻下类、止血活血类和祛湿类中药植物也被发现具有抗菌效用，为临床治疗细菌感染疾病提供了更多的选择[4]。据世界卫生组织统计报道，全球使用中草药治疗的人数达到40多亿人次。此外，国外研究机构也对其当地抗菌植物进行研究，NhuyenVan Chuyen等从Kumaza分离到醋酸、丙炔酸、苯甲酸、苯乙酸、水杨酸、3-羟基苯甲酸、O-茴香酸、邻甲氧基苯酚、苯酚、4-乙基苯酚等抗菌活性成分[5]。

3 抗菌中药的有效成分

3.1 中药植物的抗菌成分

单一中药植物具有多种抗菌成分，且其抗菌能力由多种抗菌有效成分共同作用产生。目前探索所发现的抗菌有效成分有生物碱类如白屈菜红碱、二氢白屈菜红碱等生物碱具抗菌活性[6]；有机酸，刺槐属药用植物中的元智皂苷具有抗菌活性[7]；萜类如羽裂蟹甲草挥发油主要成分α-姜烯具有很好的抗菌作用，对酵母菌、革兰氏阳性菌作用尤其强[8]；黄酮类如Kievitone(异黄酮类化合物)在极低浓度就对革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌和白喉杆菌有较强的抑制作用[9]；醌类如凤仙花中2种1,4-萘醌类，指甲花醌和指甲花甲醚对红色毛癣菌有一定的抑制作用[10]；其它成分如来源于山麻杆的叶和枝的异鼠李素-3-O-β-D-木糖苷结构的化合物，对金葡菌、荧光假单胞菌、对抗生素敏感的杆菌和一些霉菌如黑曲霉素、红色毛藓菌、白色念珠菌有一定抑制作用[11]。

3.2 中药代谢产物的抗菌成分

中药抗菌有效成分，首先是中药本身含有的抗菌成分，其次是中药经过肠道厌氧菌分解代谢后的产物。如黄芩汤对姜黄素葡萄球菌和大肠杆菌感染引起的伪无菌小鼠死亡均无明显保护作用，但黄芩汤的代谢产物对这两种菌引起的伪无菌小鼠死亡却有明显保护作用[12]。

3.3 中药复合抗菌

中药方剂通常是君药、臣药、佐药和使药复合而成，抗菌的中药方剂是药物之间协同抗菌，而中药复方制剂也是多种中药复合抗菌。复方木鸡颗粒(木鸡、核桃楸皮、山豆根、菟丝子)对金黄色葡萄球菌、副溶血弧菌、白色念珠菌均具有抑制作用[13]，对慢性乙型病毒性肝炎[14-15]、肝纤维化[16]、肝硬化、肝腹水等各种肝病具有很好的治疗效果[15-17]，是肝癌前期阻断治疗药物，具有显著的预防和治疗肝癌作用；不同的复方抗菌剂对同种菌种抗菌效果也不相同，需要探索寻找最佳的复方抗菌剂。

3.4 中西药复合抗菌

传统的抗菌方式通常以单中药或单西药进行抗菌治疗，且在大多民众认为中药的抑菌效果总是慢于西药，导致认知上中药抗菌效果弱于西药的误解逐渐加深。实际上，由于中药有特殊的逆耐药性，其在中西药复合抗菌组合中起着重要作用，中西药复合联用表现出优异的疗效。董怀怀进行芒果苷与氟康唑、伏立康唑、咪康唑、酮康唑、 伊曲康唑等常用唑类药物协同抗菌探索，结果表明其协同抑菌效果显著；芒果苷与特比萘酚也表现出一定的协同抗菌作用[18]。吴盘红探索发现硝酸咪康唑合用黄连煎液明显增强了硝酸咪康唑对白念珠菌和光滑念珠菌的敏感性，同时也增强了黄连煎液对白念珠菌和光滑念珠菌的的敏感性[19]。二者联用后MIC均值和标准差均有明显的下降，表明二者联用一定程度上增强了药物对白念珠菌和光滑念珠菌的稳定性和敏感性。

需要注意的是，中西药复合过程并非随意组合皆可起效。中药注射剂在与某些抗菌西药联用会引起注射液pH值改变、溶液浑浊、出现沉淀、微粒增加而导致药效降低甚至危及患者生命。因此，中西抗菌药联用的问题上需要注意配伍禁忌。

4 中药抗菌作用机理

4.1 中药抗菌机制

中药抗菌具有多种作用机制[20]，可抑制菌体内部能量的提供，如大豆异黄酮抑制三羧酸循环从而抑制产生能量[21]；可抑制菌体内酶的活性，木犀草素抑制DNA拓扑异构酶活性，改动金黄色葡萄球菌核酸及蛋白质的合成[22]；可改变细胞膜通透性和离子通道的通过率，如黄连中的小檗碱使枯草杆菌胞内钙离子流失[23]；可抑制外排泵，如连翘酯苷B抑制肺炎克雷伯菌细胞膜上的药物外排泵活性，与抗生素联用会加强其抗菌活性[24]；可减少内毒素的释放，如大黄甲醇提取物对内毒素的作用[25]；可增强中性粒细胞吞噬功能，如穿心莲内酯化合物[26]；可抑制细菌生物被膜的形成，如黄连素对MRSA生物膜形成的抑制。还有黄玉斌等人所研究的痰热清注射液对鲍曼不动杆菌生物被膜体外抑制[27]。单一中药通常含有多种抗菌成分，可以多种作用机制发挥抗菌作用，因此细菌难以对其产生耐药性。

4.2 中药抗耐药菌的机制

近年来，超级细菌的出现预示着耐药菌的问题日益严重，但临床上仍以抗生素为主要抗菌药物，缺乏对抗细菌的有效手段。中西药复合抗菌如硝酸咪康唑合用黄连煎液对硝酸咪康唑抗菌效果的提升[19]，表明中药对部分抗生素有增强效能的作用，可提高耐药细菌对抗生素的敏感度，并使抗生素的抗菌效果最大化。王静等对中药逆转耐药性的研究发现，细菌对中药特别是中药制剂的结合难以产生抗药性[28]。在中医理论的指导下辨证治疗，可避免产生细菌耐药性并增强细菌对药物敏感度，甚至逆转细菌耐受药性。例如霍静在荜菝果实提取物发现其可逆转多重耐药菌耐药性[29]，王秀英初步得出葡萄提取物具有消除大肠杆菌耐药性的结论[30]。

4.3 细菌耐药及被逆转耐药机制

王静等探索出细菌产生耐药的机制有遗传机制和生化机制两种。遗传机制为捕获抗性基因或基因突变。其生化机制为可致使抗菌药产生失活酶或钝化酶而失活或改变抗菌药的结构，致病菌产生β-乳糖酶和钝化酶；药物靶标或数量改变，抑制抗菌药物与其结合，改变细菌细胞壁的透过率，抑制药物进入体内；细菌自行积极外排，将抗菌药物排出并形成抵抗膜[28]。在多种机制相互组合发挥抗药作用，从而综合决定细菌对抗菌药物的耐受水平。中药逆转耐药性机制包括中药消除质粒、抑制β-乳糖酶以及抑制细菌的主动外排抗生素泵[28]。

5 小结与展望

目前抗菌研究以体外实验为主，但部分中药常有"体外无效，经体内代谢后起效"的现象，难以全面评估中药植物抗菌作用。往后的研究中，可以适当的偏向进行体内实验的探索；单一中药植物的抗菌效能不如复合中药抗菌效能，对于最佳复合中药抗菌组合仍需要探索。中药抗菌在使用过程中的使用量没有明确的界定，量少无用，量多有毒性作用，最佳剂量也需要进行大量探索。中药抗菌效果起源点复杂多样，不同部位的抗菌有效成分不一定相同，可以参考中药古籍获得组合建议。目前研究的中药植物抗菌大部分仍然是以清热解毒类为重点内容，这一类中药植物多数是本身就具有强效抗菌作用。而逆转细菌耐药性与抗菌机制完全不同，目前也无研究确定逆转细菌耐药性与抗菌强弱是否有所关联。因此全方位的提取中药、定向分离并提高有效成分的含量非常必要；中药逆转耐药性的研究尚处于开荒阶段，对它的研究还需要一个较长的开拓积累的探索过程。现今对于抗菌中药的研究都是以中药为主要抗菌角色，未来可以尝试将抗菌中药转换为辅助角色去助力抗生素在抗菌方面的作用，但相应的，中药植物抗菌制剂作为天然无毒制剂也会为解决日渐严重的细菌耐药性问题提供新的风向与思路。综上所述，中药植物抗菌具有可期的前景，将中药与抗生素组合使用，或制成复方制剂，或改变其有效成分的化学结构以提高抗菌效果，有望获得更为高效的抗菌制剂。