糖尿病肌少症影像学研究进展

柳柏玉，查云飞，2*

肌少症(sarcopenia)是与年龄相关的以肌量减少、肌力减弱和个体活动能力下降为特征的骨骼肌病变，是一种新发现的老年综合征[1]，可导致严重的健康问题，例如生活质量降低、心肺功能受损[2]、跌倒及骨折[3]、老年人急诊就诊率、住院率及死亡率的增加[4]。保守估计，肌少症现今影响着5千万以上人口，未来40年里影响人数将超过2亿[5]。早期识别老年人肌少症可以防止其功能进一步恶化及其他不良健康问题的产生。

据国际糖尿病联合会(IDF)数据显示，2017年全球糖尿病成年患者(20～79岁)数约为4.25亿，预计2045年将达到6.29亿[6]，90%以上为以胰岛素抵抗为特征的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者。近年来,诸多临床及基础研究表明糖尿病与肌少症存在密切联系，有学者认为肌少症是糖尿病的一种慢性并发症[7]。

1 肌少症诊断标准

目前对于肌少症尚无统一的诊断标准，推荐的诊断指标包括肌肉质量和肌肉功能(肌力或活动能力)。老年肌少症欧洲工作组(European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP)将肌少症分为3期：肌少症前期仅有肌量减少；肌少症期则有肌量减少，加上肌力减弱或者活动能力降低；重度肌少症期则三项指标同时存在[5]。因此，肌肉质量的测定是诊断肌少症的关键要素。肌肉质量的定性及定量评估方法在临床实践及研究领域存在不同，影像技术则在其中占有独特的优势。在亚洲肌少症工作组(Asian Working Group for Sarcopenia，AWGS)[1]的诊断标准中，通过双能X线吸收测定法(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)将身高校正后肌量的诊断临界值男女分别定为7.0 kg/m2及5.4 kg/m2，更为符合亚洲人群特点。

2 糖尿病与肌少症的关系

近年来，越来越多证据表明糖尿病与肌少症存在共同的病理环节。肌肉的胰岛素抵抗是T2DM的核心病理生理因素之一，胰岛素抵抗可减少肌肉蛋白质的合成代谢，这可能导致肌量的丢失并影响肌力，从而增加肌少症发生的风险。慢性炎症可导致胰岛素抵抗和T2DM的发生，同时研究发现肌少症的出现伴随着炎性因子TNF-α和IL-6水平的升高[8]，炎性因子可抑制肌肉蛋白质的合成，上调肌肉抑制素和肌肉萎缩蛋白F-box-1的表达，从而促进蛋白质的分解代谢。此外，炎症反应也可能引起线粒体异常而导致肌少症的发生。二者共同点还包括了肌细胞内脂质沉积及肌细胞间脂肪浸润、睾酮及维生素D水平异常、血流灌注减低和神经病变等[9]。临床研究发现糖尿病患者肌少症发生风险是对照组的3倍[10]。Leenders等[11]研究发现老年T2DM患者与血糖值正常的对照组相比存在腿部肌量减少、肌力及肌肉功能降低。研究显示骨骼肌质量减少与胰岛素抵抗存在相关性，肌少症可能是非肥胖人群尤其是老年糖尿病和代谢综合征的早期预测因子[12]。

肌少症是引起残疾的可逆因素，尤其是在早期阶段，可通过抗阻力训练和膳食补充对其进行有针对性的治疗[13]。因此，糖尿病肌少症的诊断以及病情评估对于防止疾病恶化、保证患者生存质量具有重大意义。而影像技术对于早期诊断糖尿病肌少症、评估其进展情况以及干预临床治疗策略方面拥有极大的价值。

3 评估糖尿病肌少症的相关影像技术

3.1 双能X线吸收测定法

基于两种不同能量水平(高能和低能)的X射线束的衰减，DXA可评估全身或特定解剖区域的脂肪组织、骨矿物质含量及非骨质类的瘦体组织[14]。其测量结果准确、可重复性高、快速、相对廉价，且辐射剂量低，是研究和临床应用中定量评估骨骼肌质量的首选方法。DXA常测量四肢骨骼肌质量(appendicular skeletal muscle mass，ASM)，用于评估肌少症，其测量结果可表达为骨骼肌质量指数(skeletal muscle mass index，SMI)，即四肢骨骼肌质量/身高的平方(kg/m2)等。Trierweiler等[7]对83名病程一年以上的成年T2DM患者及83名健康对照组志愿者进行研究，通过DXA测量腰椎、股骨颈及股骨全长骨密度(bone mineral density，BMD)及脂肪、肌肉含量发现，糖尿病组拥有更高的体质量指数(body mass index，BMI)和腰围，其骨折病史、异常BMD (包括骨量减少及骨质疏松)及并发症出现频率更高，更容易出现肌无力，发生肌少症，同时发现骨质疏松增加了肌少症发生的可能性。Koo等[15]通过对全国性调查数据进行分析，采用DXA评估肌少症时，发现在新近发生的糖尿病患者中，腹部肥胖、肌少症及高血压发生率高于对照组，且肌少症与糖尿病之间的联系在较大年龄患者(≥75岁)中更为密切。Cheng等[16]对1105名T2DM患者进行研究，通过DXA检查评估身体成分获得SMI，发现肌少症患者中糖尿病周围神经病变及外周动脉疾病出现比例均高于非肌少症患者组，此外，糖尿病足患者中肌少症出现的比例是非糖尿病足患者的两倍之多，且糖尿病足合并肌少症患者的预后相对较差。

虽然DXA在评估身体成分方面存在较大的优势，但除了骨矿物质，它所测得的瘦体组织包括了皮肤、纤维结缔组织、体内水分及骨骼肌等成分在内，可对肌肉质量测量结果造成一定影响[17-18]。此外，DXA也无法对骨骼肌改变进行定性评估。

3.2 计算机体层摄影

基于X射线束通过不同身体基质的平均衰减，计算机体层摄影(computer tomography，CT)通过横断面扫描，使用专用数学重建算法可以实现身体不同区域及个别肌群中骨骼肌成分和脂肪组织分布的高精度定量评估[19]。通常认为骨骼肌组织CT值在0～100 HU以内，正常密度肌肉CT值在31～100 HU之间，低密度肌肉CT值在0～30 HU之间，骨骼肌CT值越低，则肌肉内脂肪浸润越明显[20]。目前尚无CT诊断肌少症的统一标准，测量腰3椎体(L3)层面骨骼肌面积(skeletal muscle area，SMA)或者身高校正后的SMA (cm2/m2)是评估肌少症的常用方法[21-22]。Kim等[23]对167名截肢术前1年以内接受腹部CT检查的糖尿病患者进行分析，将SMI定义为L3层面骨骼肌面积(cm2)的总和/身高的平方(m2)，截点参照以往的研究男女分别定为52.4 cm2/m2、38.5 cm2/m2来诊断肌少症，发现肌少症患者组5年死亡率(60.7%)高于非肌少症患者组(36.4%)，认为肌少症可增加糖尿病截肢患者死亡率的风险。有学者对420名非糖尿病日裔美国志愿者进行长达5年的随访研究，在基线水平及5年后分别通过CT测量肚脐水平内脏脂肪及大腿中段肌肉横截面积发现，内脏脂肪及大腿肌肉横截面积同时升高或同时降低者患T2DM的风险更高[24]。较高的辐射剂量限制了CT在临床实践中的应用，目前主要运用于肌少症相关研究领域中。

定量CT (quantitative CT，QCT)在常规CT扫描基础上加垫5样本体模，校正CT扫描时产生的线束伪影，同时排除了CT值不稳定对测量造成的影响[25]，并且QCT测量的BMD是真正的体积骨密度，因此有利于肌少症、骨质疏松及糖尿病之间关系的研究。外周骨定量CT (Peripheral QCT，pQCT)则运用更小的扫描器、较短的扫描时间及较低的辐射剂量来定量分析外周肢体中骨骼肌面积、密度及评估肌肉、骨骼及脂肪之间的复杂关系[19]。研究表明内脏脂肪与脂质及葡萄糖代谢的变化存在一定相关性，近期肌间脂肪组织(intermuscular adipose tissue，IMAT)成为另一关注点。研究发现随着年龄增加，小腿骨骼肌可产生脂肪浸润，骨骼肌密度和肌肉横截面积减小而肌间脂肪含量增高，而肌间脂肪含量增高可促进T2DM的发展[26]。在另一项研究中，82名绝经前女性通过pQCT测得胫骨、桡骨远侧66%区域总横截面积、肌肉密度和肌肉、皮下脂肪、IMAT面积及面积百分比，结果显示IMAT与T2DM风险标志物变化不存在相关性，与以往研究结果存在差异。而骨骼肌密度，尤其是小腿区，则与这些标志物呈负相关，并与身体活动状态呈正相关。该作者认为需要更多大样本研究来了解IMAT的生物学特性[27]。pQCT劣势在于目前尚无统一的标准的图像采集和分析协议。高分辨pQCT(High-resolution pQCT，HR-pQCT) 是应用于外周骨微结构研究的最新技术，具有高信噪比和空间分辨率，可能有助于量化骨骼肌参数，但有待进一步研究来证实[28]。

3.3 磁共振成像

基于外加磁场影响下氢原子核对射频能量的吸收和释放，通过分析射频脉冲序列的变化，磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)技术可以评估脂肪组织和去脂组织[29]，与CT一样，目前被认为是评估身体成分的参考标准，可用于肌少症的诊断。MRI不仅可以定量评估肌肉横截面积和体积，还可反映肌肉损伤、水肿、脂肪浸润、纤维化等异常改变，而这些异常改变可导致作为肌少症关键要素的肌肉质量和肌力的降低[30]。研究表明骨骼肌脂肪浸润与胰岛素抵抗、糖尿病及肌少症存在密切联系[31-32]。动物实验研究显示糖尿病状态下骨骼肌重量、肌力、肌纤维横截面积均减低，而肌细胞内脂质(intramyocellular lipid，IMCL)含量增加，且IMCL的增加与骨骼肌质量减少存在相关性[33]。也有学者认为相比总脂肪含量，脂肪浸润的特殊方式可能是T2DM和代谢综合征更重要的风险标志[34]。因此，骨骼肌脂肪含量变化及浸润方式也是研究肌少症与糖尿病关系的切入点。

非对称性三点法最小二乘水脂分离技术(iterative decomposition of water and fat with echo asymmetry and least-square estimation，IDEAL)是目前最先进的水脂成像方法，但考虑到临床试验对稳定性的要求，推荐使用三点Dixon技术来定量评估肌肉脂肪含量[35]。磁共振氢质子波谱(1H magnetic resonance spectroscopy，1H MRS)则可精确量化肌细胞内脂质含量。Ripley等[36]采用改进的定量31P MRS及1H MRS分别对11名T2DM患者和14名正常糖耐量者的股外侧肌进行磷代谢物及IMCL的测定，发现在肌肉体积无明显差异情况下，T2DM患者中磷酸肌酸(PCr)、ATP浓度及胰岛素敏感性指数减低，而磷酸二酯(PDE)浓度和IMCL含量增高。Bittel等[37]通过对79名年龄匹配的伴或不伴T2DM和T2DM外周神经病变(T2DM and peripheral neuropathy，T2DMPN)的成年肥胖者小腿T1WI图像进行分析，发现三组患者小腿总肌肉体积和总脂肪体积无明显差异，而T2DMPN患者的IMAT体积较对照组增高，皮下脂肪组织体积较对照组减低，研究显示T2DMPN患者可能存在皮下脂肪向IMAT沉积的转变，导致了肌肉功能和身体功能降低。血氧水平依赖成像(blood oxygen level-dependent，BOLD)可以评估骨骼肌氧合及微循环情况。Liu等[38]研究发现与对照组相比，成年非肥胖型T2DM大鼠腓肠肌在缺血-再灌注期有着更低的BOLD信号强度。研究显示骨骼肌关键显微结构特征中的肌纤维尺寸是扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)中λ2、λ3、平均扩散率、各向异性分数最强预测因子，表明DTI是监测肌肉萎缩的敏感工具[39]。而13C MRS则可以可靠地测定T1DM和健康者的肌细胞糖原含量[40]。

MRI由于其体积测量校准而最小化了个体变异的潜在误差，可提供良好的软组织对比和图像分辨率来检测骨骼肌质量，并且不涉及电离辐射。此外，还可通过设计各种MRI协议来优化肌肉、脂肪及骨骼之间的对比[28]。因此，MRI是研究身体成分最先进、可靠的技术之一。但成本高、复杂性高、可用性有限等问题限制了其在临床实践中的应用，因此仍主要用于研究领域。

3.4 超声

目前超声(ultrasound，US)并非肌少症方面国际指南所推荐使用的来识别肌肉质量丢失的方法，但仍是一种很好的定性或定量评估肌肉质量变化的初筛方法。肌肉超声主要有5种不同的参数来评估肌少症，包括肌肉厚度、横截面积、回声强度及肌束长、羽状角[41]。测量肌肉厚度可以提供肌量减少和肌萎缩信息，通过回声强度可以定性评估肌肉内脂肪及纤维组织浸润等改变[42]。小样本研究显示超声评估肌肉质量结果与DXA[43]及MRI[44]所测得结果存在高度相关性。Morrison等[45]对以往研究进行总结分析，发现采用高分辨(B型)超声评估足部软组织结构(包括足底脂肪垫、足底皮肤厚度以及趾短伸肌厚度、横径、横截面积)时，糖尿病患者第1、2跖骨头下方软组织及趾短伸肌尺寸较健康人群减小，且糖尿病病程越长越明显，提示标准化的具有可重复性的超声测量技术可能在识别疾病因果关系或预测变化中具有一定作用。操作简单、成本低及床边可用性是超声的优势，但可受患者检查姿势和探头位置、压力及倾斜角度等因素影响。

4 总结与展望

肌少症是糖尿病慢性并发症之一，近年来开始得到广泛关注。骨骼肌质量的减少是肌少症的主要诊断标准，早期识别骨骼肌质量变化对于肌少症的诊断及治疗有着重大意义。有关肌少症的影像学诊断技术和诊断标准及临床应用方面存在差异，如何解决有待进一步研究。影像组学(radiomics)从CT、PET或MRI等医学影像图像中高通量地提取并分析大量高级的定量影像学特征，是一个新兴研究方向，目前在肿瘤的鉴别、治疗方案选择、疗效监测及预后评估等方面取得了可靠结果，未来或将为糖尿病肌少症研究领域带来巨大的价值。

利益冲突：无。