酰胺质子转移加权成像在肿瘤中的应用进展

张思雨，孙洪赞

酰胺质子转移加权(amide proton transfer weighted，APTw)成像是新型内源性化学交换饱和转移(chemical exchange saturation transfer，CEST)成像技术的一种，由Zhou等[1-2]在2003年首次提出，属于MRI的范畴。CEST依赖于组织的分子特性[3-4]，APTw技术作为CEST技术的一个延伸及发展，对组织中的可移动蛋白质及多肽较为敏感[1-2]。APTw成像已逐渐被公认为一种有前景的肿瘤分子显像方式。本文将对APTw成像的原理及其在肿瘤中的应用、缺陷和前景进行综述。

1 APTw成像技术的原理

人体组织中存在着多种可移动蛋白质和多肽，由于含有的特殊基团如胺基及酰胺基等所处的化学环境不同，可以导致主磁场中氢质子的动进频率不同。利用选择性偏共振射频脉冲去饱和特殊基团中的氢质子，在一定环境条件下，特定大分子中的饱和质子会与周围自由水质子进行交换使一部分水质子达到饱和。酰胺质子与水交换可以通过水的信号变化来反映蛋白质及体内酸碱度的变化，APTw成像技术正是基于上述原理利用水的信号产生内对比，间接获得APT信号值。APT信号取决于酰胺质子和自由水质子的交换速率，而这种交换速率依赖于体内的酸碱度及蛋白质浓度[5-6]。

水信号的饱和是获得APTw图像的第一步，随后为了产生可靠的APTw成像对比度，要对非对称性磁化传递率[MTRasym(%)]进行评估，通过采集不同频率脉冲下水的信号，获得一条曲线即Z谱，在水共振频率两侧±3.5 ppm位置的磁化转移率之差即为APTw的信号强度(APTw%)。具体公式为：MTRasym(%)=(S-Δɷ-SΔɷ)/S0；APTw%=MTRasym[Δɷ=+3.5 ppm](%)。其中，MTRasym(%)为非对称性磁化转移率，SΔɷ、S-Δɷ为正、负偏移频率信号强度，S0为未施加饱和脉冲的信号强度，APTw%为酰胺质子转移加权信号。

2 APTw成像技术在脑肿瘤中的应用

许多研究证明APTw成像对脑肿瘤的评价具有重要价值，APTw成像可用于鉴别高级别与低级别脑肿瘤，可用于不同脑肿瘤的鉴别，可区分治疗后相关损伤与肿瘤复发，可对肿瘤基因突变进行预测等。本节将对APTw成像在脑肿瘤中的应用进行论述。

2.1 脑肿瘤分级

在临床中，根据胶质瘤级别不同，患者的预后及治疗方案不同，因此，胶质瘤的分级与临床密切相关。胶质瘤分级的金标准是手术取样病理活检，由于胶质瘤的瘤内异质性，这种侵袭性检测方法具有次优部位取样的风险，因此需要先进的磁共振技术对胶质瘤进行分级。钆增强磁共振具有局限性，即在一些高级别胶质瘤(high-grade glioma，HGG)中显示无强化。此外，钆增强对于胶质瘤分级无特异性，在一些低级别胶质瘤(low-grade glioma，LGG)中偶尔也会出现强化。基于APT蛋白成像原理随着肿瘤级别的增高，内部蛋白浓度增高，APTw信号强度也越高。许多实验室早期临床结果表明，APTw成像高信号是HGG的典型特征，且在没有钆强化的HGG中，病灶内APTw高信号仍清晰可见[7]。Togao等[8]报道了APTw成像在非强化胶质瘤中区分HGG与LGG的诊断价值，HGG的APTw信号强度明显高于LGG。Jiang等[9]最近利用APTw图像引导定向活检的研究表明，APTw图像可以识别异质性胶质瘤中的高级别区域，从而对肿瘤的最高级别区域进行更精准的取样。另一方面，在病理证实的LGG患者中，包括出现钆强化的患者，APTw图像显示病变内有等信号或分散的点状高信号。Su等[10]、Togao等[11]均报道了APTw信号在高级别和低级别的胶质瘤上有显著差异，并且和胶质瘤的级别呈显著的正相关。此外，肿瘤区域的APTw信号和多体素波谱测量的choline以及NAA含量以及表征肿瘤细胞增殖的Ki-67指标都有显著的相关性。这些研究表明，APTw成像技术对恶性脑肿瘤成像具有独特潜力，可能成为预测胶质瘤级别及检测不明显钆增强HGG或假阳性LGG的生物标志物。

除胶质瘤外，APTw成像技术对脑膜瘤分级也具有临床价值。Joo等[12]研究发现非典型脑膜瘤表现出明显高于良性脑膜瘤的APTw信号。常规MRI结合APTw成像对不典型脑膜瘤的诊断价值明显提高。

2.2 脑肿瘤鉴别

脑转移瘤和胶质瘤是最常见的脑恶性肿瘤，且这两种疾病的发病率在近几十年中都有所增加。对于脑转移瘤和胶质瘤的鉴别是至关重要的，因为这些肿瘤的治疗规划和随访有很大的不同。Yu等[13]的研究应用ATPw成像鉴别孤立性脑转移瘤(solitary brain metastases，SBMs)和胶质母细胞瘤(glioblastomas，GBMs)，SBM组瘤周脑区(peritumoral brain zone，PBZ)的各APTw信号明显低于GBM组。原发性中枢神经系统脑淋巴瘤(primary central nervous system cerebral lymphoma，PCNSL)约占所有原发性脑肿瘤的5%。尽管PCNSL的发病率比脑胶质瘤相对较低，但近几十年来，无论是免疫抑制患者还是免疫功能正常的患者，其发病率都急剧增加。PCNSL通常采用化疗和全脑放疗，而对于HGGs，治疗首选是最大安全范围的手术切除，其次是化疗和放疗。因此，术前准确鉴别PCNSLs和HGGs具有重要的现实意义。Jiang等[14]的研究报道，PCNSLs与HGGs相比，APTw高信号(与正常脑组织相比)更均匀。PCNSL病变的APTwmax-min显著低于HGG病变，PCNSLs瘤周水肿的APTw信号显著低于HGG。脑转移瘤及PCNSL瘤周主要为血管炎性水肿，而胶质瘤瘤周主要是肿瘤细胞浸润，含有更多的蛋白质，因此根据APT技术的成像原理，胶质瘤瘤周的APTw信号强度更高。研究结果证明基于蛋白质的APTw信号是术前脑转移瘤及PCNSL与胶质瘤鉴别的有价值的MRI生物标志物。

2.3 鉴别肿瘤复发与治疗后相关效应

对于新发的胶质母细胞瘤，同步放化疗(concurrent chemotherapy and radiation therapy，CCRT)是外科手术后的重要辅助治疗，然而CCRT可能会出现治疗相关效应(treatment-related effect，TE)，即在随访复查的增强MRI中，可表现为扩大的强化病灶，即使使用先进的成像技术，包括磁共振波谱、灌注MRI及扩散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)等，依然无法区分TE与肿瘤进展(tumour progression，TP)[15-16]。TP表现为细胞异常增生，细胞内蛋白质合成迅速、浓度增加，依据APT蛋白成像原理，TP在APTw成像上表现为高信号，从而区别于无蛋白质浓度变化的TE。现已有临床研究证实APTw成像能够区分肿瘤复发和治疗相关效应。Ma等[17]对化疗后临床怀疑肿瘤进展的患者进行3D APTw序列扫描，发现真正的肿瘤进展与APTw高信号相关，而治疗相关效应与APTw等信号或轻度高信号相关。Park等[18]研究报道，在65例CCRT后出现增大强化病灶的胶质瘤母细胞瘤患者中，TP组和TE组的APTw信号强度存在显著统计学差异，与单独增强T1加权成像(CE-T1WI)相比，联合使用APTw成像和CE-T1WI对TP和TE的鉴别诊断准确率显著提高。最近一项放射引导定向活检的研究表明[19]，APTw信号强度在有活性的肿瘤区域明显高于无活性的肿瘤区域，这一结果进一步支持了APTw高信号可作为鉴别肿瘤复发与治疗后相关效应的生物标志物的假设。目前，临床怀疑复发的胶质瘤患者通常会再次进行手术，通过病理证实是否复发，APTw成像可在手术中准确定位肿瘤最活跃的区域，且可作为无创检查方法鉴别肿瘤复发与治疗后的相关效应，减少重复手术的必要性，从而避免并发症的相关风险。

2.4 肿瘤基因突变预测

弥漫性胶质瘤中最重要的基因突变之一是异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)突变。这种突变与几种类型的肿瘤的发生有关，并且已知对患者的预后有重要影响。也就是说，在Ⅱ级、Ⅲ级星形细胞瘤和胶质母细胞瘤中，IDH突变的存在被认为是预后良好的标志物[20]。因此，术前检测这种突变可能有助于规划适当的治疗策略。Jiang等[21]研究APTw显像在Ⅱ级胶质瘤中无创预测IDH突变状态是否有用。他们报道IDH野生型胶质瘤比IDH突变型胶质瘤具有更高的APTw信号强度[IDH野生型：(1.39±0.49)%；IDH突变型：(0.93±0.44)%]，证明了APTw成像对肿瘤基因突变的预测价值。

3 缺陷和局限性

在脑肿瘤成像中，笔者认为细胞内胞浆蛋白是产生APTw信号对比的主要来源，然而部分研究表明，可能存在增加APTw信号强度的其他来源。首先，已知充满蛋白质液体的囊肿表现为APTw高信号[22]，而APTw高信号的囊性成分似乎与恶性程度无关，因此，之前的胶质瘤研究中，囊性成分均被排除[11，23]。其次，有几例关于APTw高信号血肿的报道[24-25]，血液中含有丰富的蛋白质，如白蛋白和多肽。先前的实验报告显示，猪全血样本的MTRasym值在3特斯拉(Tesla，T)时大于10%，峰值达2.5～3 ppm[26]。在使用大鼠模型的动物研究中，超急性颅内出血灶的APTw信号增高[25]。在血管中流动的血液也表现出APTw高信号[26]。最近，在一例海绵窦海绵状血管畸形的报道中，显示出了非常高的APTw信号(MTRasym值高6.9%)[27]。因此，肿瘤血管中的血液是富血供肿瘤APTw高信号的潜在来源。还有一些研究显示，脑组织水肿可能使APTw信号增加。Wen等[22]的早期研究中，胶质瘤患者瘤周水肿的APTw信号强度显著高于对侧大脑半球正常脑白质。但由于胶质瘤细胞可以向肿瘤核心外浸润，增加的APTw信号强度可能来源于浸润肿瘤细胞中的酰胺质子或水肿。更重要的是，Yu等[13]报道了脑转移瘤瘤周水肿的APTw信号显著高于正常脑白质，因为脑转移瘤瘤周水肿为血管源性水肿，通常不包含肿瘤细胞，这个结果强烈表明水肿可能也与APTw信号增加有关。这个现象可能与血管内蛋白和多肽通过血脑屏障渗入血管外间隙有关。综上所述，在解释APTw成像结果时，这些因素均应被考虑为可能的影响因素。

4 总结与展望

APTw成像在脑肿瘤的术前分级、治疗后相关损伤与肿瘤复发的鉴别、脑肿瘤的鉴别，以及肿瘤基因突变的预测等方面显示出良好的应用前景。然而，一些无细胞内蛋白增加的良性病变也可能会使APTw信号增高，应避免将这种情况误诊为恶性肿瘤。

最近，许多研究报道了APTw成像在颅外肿瘤的可行性，体部的运动或脂肪相关伪影和磁场不均匀性会妨碍结果的准确性，因此将APTw成像技术运用于颅外具有挑战性。Yu等[28]和Law等[29]均报道了头颈部恶性肿瘤的APTw信号显著高于良性肿瘤和正常组织，且联合使用APTw与表观扩散系数能够提高对头颈部肿瘤良恶性鉴别的诊断效能。Ohno等[30-31]报道了APTw成像在不同类型的胸部恶性肿瘤及肺部良恶性结节鉴别中价值。Jia等[32]证明了前列腺癌的APTw信号强度显著高于外周带的良性病变，Nishie等[33]和Takayama等[34]分别证明了APTw成像在直肠癌及子宫内膜癌分级中的价值。APT技术在体部的应用需要更复杂的成像技术来减少运动和脂肪相关伪影，提高稳定性和图像质量，但其可行性已被证实，为扩大APTw成像技术应用范围开辟了新的可能性。

利益冲突：无。