低频振幅成像技术在眼科疾病的应用进展

叶蕾，康红花，邵毅

静息态的功能磁共振成像(resting state- function magnetic resonance imaging，rs-fMRI)技术是目前在神经影像领域引起广泛关注且适用于中枢机制研究的一个区域，被认为是构成信息处理和心理表征生理基础的电路[1]。它可以检测人脑“静息”状态下神经元的自发神经活动，也可以为疾病提供病理生理学的新见解。低频振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)算法是一种rs-fMRI分析技术，用于测量神经活动中血氧水平依赖性fMRI(blood oxygenation level dependent-fMRI，BOLD-fMRI)信号强度的自发波动，反映了静息时局部自发性脑活动的强度和人脑内源性/背景神经生理过程。ALFF作为一种可靠的相关幅度测量方法，已被证明是反映自发性神经活动强度的有价值的参数[2]，也是许多神经系统疾病的可靠生物标志物。ALFF测量的简单计算和可靠表征使其成为rs-fMRI数据分析的合适且有用的调查眼科疾病特征的工具。

1 ALFF在眼部疾病中的应用

不同的眼病根据其行为及感知功能可以了解到大脑会受到相应的影响，而fMRI可以揭示大脑中的这些相应的变化，所以对于许多视觉障碍均可以借此进行反映，还可以提供视力减退后整个视觉通路功能变化的广泛证据以及显示整个视觉通路如何受到眼病的影响[3]。

1.1 ALFF在近视中的应用

高度近视(high myopic，HM)，是一种常见的渐进性眼部疾病，其病因和发病机制仍不清楚。近几十年来世界各地区的患病率逐渐增加[4]，特别是在亚洲[5]。目前，与HM相关的MRI研究从主要集中在眼眶开始向大脑结构和功能变化转变。此前，除了采用高分辨率解剖MRI结合视力测试证明HM患者白质浓度在前额叶和顶叶中降低外[6]，还利用fMRI来观察戴镜诱导的HM者视皮层活动[7]。紧接着，借助ALFF技术，Guo等[8]发现HM患者视力不良可能会降低默认模式网络(default mode network，DMN)内前额叶和顶叶皮质的神经活动，同时Huang等[9]发现HM患者除了DMN的神经活动降低外还存在涉及语言理解和注意控制缺陷脑区的神经生物学改变，这些可能反映了HM潜在的神经病理机制。

1.2 ALFF在青光眼中的应用

青光眼是一种退行性的视神经病变，是世界导致不可逆转性失明的主要原因[10]。其特征在于视网膜神经节细胞(retinal ganglion cells，RGCs)进行性丧失伴退行性视神经病变。已证实青光眼还损害视网膜后机制，包括丘脑外侧膝状核和初级视皮质(visual cortex，VC)。此外，一些集中在青光眼视觉通路内外的全脑变化的相关研究正在进一步被探索。

1.2.1 原发性开角型青光眼

有研究显示原发性开角型青光眼(primary openangle glaucoma，POAG)患者在双侧颞中回、楔前叶的灰质体积增加，额上回和额下回的灰质体积减少[11]。另外，Qing等[12]发现POAG患者的皮层抑制与视觉模式标准差呈负相关，VC的BOLD信号与视野缺损度也呈负相关，而Dai等[13]则认为POAG的严重程度与其脑区活动强度的改变相关。这些相关任务的研究有助于将POAG的视觉缺损与脑功能改变联系起来。另外，通过计算了慢波4和慢5波段的ALFF，Liu等[14]发现POAG患者在VC、DMN的后部区域以及运动和感觉皮层中的ALFF值显著降低，前额叶皮质、左颞上回、右中央扣带回和左顶下小叶的ALFF值增高。Hodapp Anderson-Parrish (HAP)评分与右额上回ALFF值呈正相关，与左楔叶呈负相关，与双侧颞中回呈负相关。这些结果证实是左楔叶、双侧颞中回和右前额叶皮层中异常自发性神经活动与青光眼严重程度密切相关。这些发现可能有助于更好地区分脑内异常活动是自发的还是由受损的的RGCs异常冲动反应导致。

1.2.2 原发性闭角型青光眼

Huang等[15]首次运用ALFF方法研究了原发性闭角型青光眼(primary angle-closure glaucoma，PACG)，发现右额中回平均ALFF值与左侧平均视网膜神经纤维层厚度(retinal nerve fiber layer thickness，RNFLT)之间存在显著负相关，而左额中回的平均ALFF值与右侧平均RNFLT之间也存在显著负相关。说明PACG主要参与额叶功能障碍，而额中回与RNFLT的相关性可以作为青光眼损伤加重的参考指标。总之，ALFF为研究青光眼与脑区的关系提供了良好的可行性，未来有望更好地运用到青光眼发病机制的研究中去。

1.3 ALFF在视网膜疾病中的应用

有分析报告称，糖尿病患者中约有9300万人(约35%)患有糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)[16]。DR是成人视力损害的常见原因，也是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitu，T2DM)最常见的并发症之一。

先前的研究已很好地证实了视网膜病变和脑损伤之间的关系[17]，更有研究显示DR患者发生认知障碍的风险显著增加[18]。Wang等[19]还发现DR患者不同脑区的ALFF值存在明显变化，其中蒙特利尔认知评估与DR组右枕叶ALFF值下降呈负相关，而右楔前叶和舌回的ALFF值增加与糖化血红蛋白呈正相关。不同的是，白伟等[20]发现DR患者双侧顶叶、小脑的ALFF值明显增高，但二者都表明DR患者涉及认知功能的相关脑区障碍。综合这些不难看出ALFF对DR及其与行为表现之间的关系的重要意义，进一步的研究应该包括没有T2DM的视网膜疾病患者。

1.4 ALFF在视神经病变中的应用

约25%的多发性硬化患者以视神经炎(optic neuritis，ON)首发。近年关于ON的研究渐趋向于fMRI领域的探索[21]，并已证实ON患者在岛-屏状核、颞叶、后顶叶皮质和丘脑区域均被异常激活[22-23]。Audoin等[24]认为ON患者在视觉皮层和左侧海马灰质转移率较低。而Huang等[25]发现左海马旁回ALFF值增加可能与ON的严重程度有关，ON主要涉及DMN、小脑和边缘系统功能障碍，这与Audoin等[24]研究有一定相关性。另外，姚新宇等[26]发现复发性ON患者参与视觉信息处理的颞枕叶神经功能降低，而额叶内侧回ALFF值增加，提示ON患者出现视觉障碍时，DMN存在代偿性活动。以上研究再次指向了DMN的功能障碍，这可能反映了ON潜在的病理机制，也为早期评价ON患者神经功能和预测预后提供客观依据。

1.5 ALFF在斜弱视中的应用

1.5.1 斜视

斜视是指任何一眼视轴偏离的临床现象，可因双眼单视异常或控制眼球运动的神经肌肉异常或各类机械性限制引起。额叶眼区是可引发眼球运动的额叶皮层区域[27]，可参与执行扫视以及流畅的追逐眼动[28]，双侧额回可调节人眼正常的融合功能，左侧扣带回，双侧楔前叶和左角回VC可代偿婴幼儿内斜视的融合功能障碍[29]。Yan等[30]研究显示，共同性斜视患者右额叶白质体积减少。综上不难发现，斜视主要涉及额叶的功能障碍。

此外，小脑尾部小脑核和后部插入核的功能已证实在斜视猴的共轭眼动中起重要作用，以维持斜视的稳态[31]。紧接着，Tan等[32]发现共同性外斜视(comitant exotropia strabismus，CES)患者的双侧额叶内侧回ALFF值显著降低，双侧小脑后叶和左角回ALFF值较高，而焦虑抑郁量表-抑郁评分(HADS-depression score，HADS-D)与双侧额叶内侧回的ALFF值呈负相关，左角回的平均ALFF值和斜视持续时间亦呈负相关。该研究再次表明CES除了涉及双侧额叶内侧回还涉及双侧小脑后叶和左角回的功能障碍。未来的研究应区分不同类型的斜视，以便更准确地进行评估斜视患者脑区变化。

1.5.2 弱视

弱视也被称为懒惰眼，通常发生在儿童早期，导致视力差。神经影像学已显示弱视的皮质结构和功能存在异常。紧接着，Tang等[33]发现屈光参差性弱视组在左颞上回，左顶下小叶，左脑桥和右下半月叶的ALFF值增加，而在双侧额叶内侧回ALFF减小。而通过观察黑白棋盘的视觉刺激，另一项研究发现屈光参差性弱视患者脑区的ALFF值的变化还受不同眼别刺激的影响[34]。故认为，任务态fMRI方法可以直接观察弱视人群多个脑区的神经活动变化，这些变化可能参与了弱视的神经病理学机制，但结论并未统一。值得注意的是，Yan等[35]发现了VC在睁眼和闭眼状态下ALFF差异，并且年龄并不影响视觉皮层的ALFF值。继而，Liang等[36]对儿童和成人屈光参差性弱视进行了研究，结果显示，弱视儿童的部分双侧距状裂、左枕中回和左中央后回ALFF值增加。而弱视成年人双侧楔前叶皮质ALFF值降低，且双侧楔前叶ALFF值与屈光参差量相关。以此揭示了弱视儿童和成人之间自发活动模式存在差异，并可能解释了弱视儿童与成年人之间疗效差异的潜在机制。另外，该研究结果还表明，弱视儿童的纹状体和外侧皮质的神经活动增强，这与之前的研究相矛盾[37-38]。

1.6 ALFF在其他眼部疾病中的应用

1.6.1 眼外伤

眼外伤是一种伴随视力急剧下降的常见眼疾。临床上，将其分为开放性眼球损伤(open globe injury，OGI)和闭合性眼球损伤。目前，外科手术是OGI的主要治疗手段。然而，即使眼外伤已恢复，而视力仍然下降，且伴有视觉通路受损和大脑皮层活动的改变。

此前，利用ALFF技术对急性OGI已进行了相关研究[39]，结果显示，OGI患者年龄与左中央扣带皮层的ALFF值呈负相关，与双侧楔前叶的ALFF值呈负相关。双侧楔前叶ALFF值与OGI持续时间呈负相关，与视力呈正相关。进而认为，急性OGI主要诱发左楔叶，左中央扣带皮层和双侧楔前叶功能障碍，这可能反映了OGI患者脑内异常活动的潜在病理机制。目前眼外伤的临床特征没有被严格的定义，这可能会影响ALFF的结果。

1.6.2 单眼失明

失明目前已成为全球性的健康问题，可由多种眼部疾病引起。fMRI显示早期失明表现为右颞叶平面与顶额叶区域之间的功能连接性降低[40]，且在视觉及其相关皮层中具有功能和解剖异常，双侧失明者大脑活动改变明显，而晚期单眼失明(monocular blindness，MB)尚需进一步研究。Li等[41]研究发现晚期中老年MB患者左小脑前叶、右海马旁回、右楔叶、左中央前回和左旁中央小叶的ALFF值显著降低；而右额中回、左额中回、左缘上回ALFF值较高。然而，脑区平均ALFF值与其临床表现之间没有直接相关性。并认为，在视觉及其相关区域等许多脑区的异常的自发活动可能反映MB患者视力丧失的神经病理机制。这里仅选取晚期中老年单眼失明的患者，并未对其的纳入标准严格定义，未筛选其致病原因，这会导致研究结果产生一定的偏差，但是，这些大脑活动的变化可能被作为MB的一个有用的临床指标。

2 总结与展望

近年来，运用ALFF技术已发现眼科疾病存在局部脑区自发性活动异常，而借助该技术便于我们从不同的维度解释这些疾病的病理生理机制，为指导疾病的诊疗及评估预后开辟全新的认识思路。尤其是随着扫描序列的优化及数据后处理方法的改进，ALFF技术也有了较为迅猛的发展，但仍有许多问题亟待解决。未来应不断改进仪器、优化数据分析方法，减少个体差异，以提供稳定可重复的量化结果。另外，关于疾病不应只局限于横向研究，应朝着纵向去拓展，运用全方位研究来证明未来的假设。

总体而言，使用ALFF技术研究疾病的功能障碍，揭示了丰富的结果模式，可以更好地表征疾病，未来该技术可能在评估眼病对视觉通路的影响以及它如何随时间推移发挥作用方面意义重大。

利益冲突：无。