ASL技术基本原理及在血管性认知障碍中的研究进展

蒋佩伶，罗天友

血管性认知障碍(vascular cognitive impairment，VCI)是指由脑血管病危险因素(高血压病、糖尿病、高血脂症和高同型半胱氨酸血症等)、显性脑血管病(脑梗死和脑出血等)及非显性脑血管病(白质疏松和弥漫性脑缺血等)引起的从轻度认知功能障碍到痴呆的一组综合征，血管性痴呆(vascular dementia，VD)是其最严重的阶段[1]。VCI患者认知功能障碍主要表现为记忆力、执行能力、视空间能力及注意力等方面的损害。小血管病变是导致VD的最重要原因[2-3]，脑的低灌注可能是认知功能障碍的初始状态和重要原因[4]，因此脑血流量(cerebral blood flow，CBF)测量具有重要意义。临床中常用的神经心理学量表、神经电生理和影像学检查方法可用于早期VCI患者的评估。影像学检查主要包括CT、磁共振(结构和功能)成像、单光子发射计算机断层成像(single photon emission computed tomography，SPECT)、正电子发射计算机断层扫描(positron emission tomography，PET)、经颅多普勒超声(transcranial doppler ultrasound，TCD)等。其中PET检查在VCI诊断中价值较大，但其价格昂贵，普及率不高。动脉自旋标记(arterial spin labeling，ASL)作为功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)技术方法之一，在各阶段VCI患者评估及可疑患者早期筛查方面被认为应用前景广阔[3]。ASL测得的CBF与PET测得的脑糖代谢率诊断能力相当[5]。ASL检查无需外源性对比剂，在反映脑部血流灌注信息中时间分辨率高，而且具有无创、廉价及操作简单的特点。现就ASL技术基本原理及近年来在VCI中的应用研究进展进行综述。

1 VCI的分型

目前根据临床表现可将VCI分为以下几个亚型：血管性非痴呆性认知功能障碍(VCI no dementia，VCIND)、VD和混合性痴呆(mixed dementia，MD)[6]。VCIND是VCI中最常见的一个亚型，表现为存在至少某一方面(如记忆力、执行能力、视空间能力及注意力等)的认知受损，但其严重程度尚不构成VD的诊断标准[7]。VD又可分为：多发梗死性VD、单发梗死后VD及皮质下缺血性VD (subcortical ischemic VD，SIVD)，其中，SIVD是发病率最高的一个亚型，其病理基础是小血管严重狭窄和闭塞，导致皮层下白质缺血、多发性腔隙性脑梗死、脑萎缩及微出血灶[8-9]。MD的临床及病理学诊断标准目前尚不统一，Wallin等[10]认为MD可兼有阿尔茨海默病(alzheimer disease，AD)和VD的病理改变和临床表现。

2 ASL的基本原理

2.1 基本原理

ASL是20世纪90年代发展起来的一种利用血液氢质子作为内源性示踪剂的磁共振灌注加权成像方法。其基本原理是利用反转恢复(inversion recovery，IR)脉冲序列标记动脉血中的氢质子，其中感兴趣层面称为扫描层面，而在扫描层面的血流上游，进行流入血液标记的层面，即称为标记层面，通过测量扫描层面经过标记和未被标记基线图像之间信号改变，经计算获得定性或定量CBF图。流入的动脉血流可被连续或被间断标记，根据标记方法不同则可分为连续式ASL(continuous ASL，CASL)和脉冲式ASL (pulsed ASL，PASL)[11]。其中CASL是使用连续、快速反转射频脉冲对动脉血流进行标记，具有信噪比高、成像范围大等特点，但需较长时间的脉冲来维持磁场方向与磁化方向夹角保持稳定，对硬件设施要求偏高，使用受到限制；而PASL使用较短脉冲对动脉血进行高效标记，对设备要求相对较低，操作简单，在临床上应用较多，但脉冲短、对脉冲传输时间敏感性高、信噪比低、灌注均匀性较差及伪影较大等，是其不足。

传统的ASL磁敏感伪影明显，2D采集使得成像范围有限，对运动伪影敏感。而近年来开发的三维伪连续式动脉自旋标记(3D-pseudo-continuous arterial spin labeling，3D-pCASL)技术，是通过一连串射频脉冲来模拟连续的反转脉冲，其保留了传统ASL (CASL和PASL)的优点，同时利用快速自旋回波的spiral K空间采集技术[12]，确保能在较短时间内完成上千次的准连续式标记，有效克服了运动伪影，且具较高信噪比，使用3D采集，可大范围全脑容积灌注成像，目前在临床上已得到广泛使用。

2.2 成像关键参数

从标记时刻到采集图像时刻称为标记后延迟时间(post label delay，PLD)，是ASL成像的关键参数。动脉通过时间(arterial transit time，ATT)是指动脉血从标记层面流动到脑组织的时间。不同的PLD可对灌注成像测量值产生很大影响。当PLD小于ATT 时，采集图像时标记动脉血还尚未到达成像层面，所得到CBF值将低估其真实的灌注值，出现动脉通过伪影(arterial transit artifact，ATA)；当PLD大于ATT时，标记后的动脉血过度弛豫，采集到的信号不足，所得CBF值也将低估其真实的灌注值；只有当PLD等于ATT时，所得CBF值才是最准确的灌注值[13]。ATT亦受多种因素影响，如年龄、不同的脑组织(灰质、白质)及病理生理状态等[11]。中老年人随着年龄的增加ATT可能逐渐延长，因此，推荐不同年龄人群使用不同的PLD，方可使PLD尽可能与ATT相等，从而得到最真实的灌注值。短PLD能早期发现血液动力学异常；长PLD适合年龄大、血管状况差者，并能更加真实反映侧枝循环代偿后的灌注情况[13]。胡英等[14]研究表明，青年人(20～44岁)适用较短PLD，1525 ms最佳；中老年人(≥45岁)适用较长PLD，认为3025 ms为最佳PLD。Kaneta等[15]使用PLD 1500 ms和PLD 2500 ms评估AD患者CBF，发现两者测得的CBF值与患者认知状况有相似的相关性，但其CBF图像有显著差异。对于VCI患者，有关ASL检查最优的PLD或者不同PLD之间差别情况的研究尚未报道。

2.3 与其他灌注成像方法比较

磁共振动态磁敏感对比增强灌注加权成像(dynamic susceptibility contrast enhanced perfusion weightedimaging，DSC-PWI)与CT灌注成像(computed tomography perfusion imaging，CTPI)都需注射对比剂，严重肾功能不全等患者是其禁忌证；Takahashi等[16]研究发现，SPECT与ASL对阿尔茨海默病的诊断效果最为相似，但SPECT清晰度及空间分辨率差。Nedelska等[17]研究表明，ASL测得的CBF与FDG-PET测得的脑糖代谢率诊断能力相当，且费用相对较低。因而ASL有望替代 PET、SPECT等技术成为认知障碍等疾病简便易行的诊断方法。

3 ASL技术在VCI中的应用研究进展

3.1 检测颅内广泛低灌注

VCI患者存在不同程度颅内广泛低灌注。皮质下VCI (subcortical VCI，SVCI)是VCI患者中以皮质下白质缺血、多发性腔隙性脑梗死等为病理基础的一种亚型，Sun等利用ASL技术研究发现，SVCI患者双侧大脑皮层(额、顶、颞及枕叶)、基底神经节、丘脑、岛叶、脑干及小脑存在广泛的低灌注[18]。轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)是介于认知功能正常和痴呆之间的过渡阶段[19]。MCI在向AD或VD发展的过程当中，有学者认为脑血流动力学的改变是两类不同疾病的共同重要原因[20-21]。MCI向VD发展，即是VCIND。Dai等[22]利用ASL技术研究发现，MCI患者双侧后扣带回、左侧顶上小叶、颞上回及外侧额叶皮质CBF值不同程度降低；而Alexopoulos等[23]研究发现MCI患者在双侧顶叶皮层、楔前叶及后扣带皮层等存在不同程度低灌注。有研究还发现，后扣带回CBF的减少与健康老年人认知功能恶化有关[24]，据此还可能预测轻度认知障碍或痴呆的发展。

此外，Birdsill等[25]采用ASL技术研究发现AD患者在双侧扣带回、楔前叶、顶叶及下额叶区等CBF值降低。另有研究发现，AD和VD在血流灌注方面之间是存在差异的，如前扣带回皮质血流灌注降低，则提示VD的可能性大[26]。不同研究对于同类及不同类认知障碍患者血流灌注测量存在差异。出现这些差异可能与痴呆类型不同有关；而同类认知障碍测量差异可能部分归因于ASL测量的混杂因素，如样本量相对较小、被检者异质性、不同PLD、操作者主观差异及部分容积效应等，提示未来ASL应用研究应增加样本量等，并注意潜在混杂因素。

3.2 检测可能存在的灌注代偿状态

在认知障碍早期，一些相关脑区通常具有代偿能力，这种代偿机制可以是神经活性病理性升高，或者是炎症分子释放和血管密度增加以提高区域CBF灌注[27-28]。Ding等[29]对MCI患者进行ASL检查发现，虽然患者左侧枕叶、颞叶、边缘叶、右侧楔前叶、双侧顶叶CBF值不同程度降低，但其右侧颞叶皮层下区域、双侧额叶CBF值明显增加。Dai等[22]采用ASL技术研究发现，MCI患者表现为双侧后扣带回、左侧顶上小叶、左侧额叶、左侧颞上回CBF值降低，但其右前扣带回、右侧基底节区(尾状核、壳核、苍白球及杏仁体)、左侧海马及左侧顶下小叶皮质CBF值有不同程度增加。Sierramarcos等[30]采用ASL研究发现，MCI患者表现为双侧后扣带回、楔前叶CBF值降低，但其左侧海马、右侧基底节区(尾状核、苍白球及杏仁体)CBF值有所增加。

3.3 低灌注与认知障碍程度的相关性

低灌注可能导致皮层厚度变化、大脑深部核团体积减少。Thong等[31]研究发现，SVCI患者额叶皮层明显变薄，苍白球、壳核及丘脑体积减少。Banerjee等[32]研究认为，脑灌注减少和血管反应性减低可能导致神经元功能减退、神经胶质及神经元细胞死亡和脑体积减少。Sun等[18]研究发现，与轻度SVCI患者比较，中度SVCI患者相关脑区低灌注更明显，顶叶和外侧颞叶皮质更薄。

4 小结与展望

VCI的概念提出已二十余年，但治疗方法一直未取得突破性进展，究其原因还是造成认知功能损害神经机制尚未完全阐明。在认知障碍早期，采用ASL技术就可测量其CBF的变化，是检出存在风险个体有价值的工具。同时ASL可监测VCI患者神经病理学改变引起的神经活动变化、追踪疾病进展和评估治疗的有效性。空间选择性ASL (标准ASL、时间编码ASL及长标记长延迟ASL)、非空间选择的ASL (速度选择性ASL、加速度选择性ASL)、供血区ASL等作为目前最新的拓展技术，其多元化采集灌注信息的特点，在评价侧枝循环，追踪目标血管等方面极具优势[33]，在探究VCI患者病理生理改变，评估VCI进展和预后方面，必将发挥越来越重要的价值。

利益冲突：无。