甲基苯丙胺所致精神障碍及其潜在神经机制的多模态MRI研究进展

党珊，李玮，王玮

甲基苯丙胺(methamphetamine，MA)俗称“冰毒”，属于人工合成的苯丙胺类中枢兴奋剂。2016年联合国药物和犯罪办公室(united nations office on drug and crime，UNODC)的世界药物报告中指出，安非他明类药物在世界范围内使用达到新的高峰，其中，最具代表性、滥用最多的是甲基苯丙胺，全球使用量达108吨，较上一年增长达21%；在全世界范围内造成较大的社会、医疗及经济负担[1]。近年来，我国毒品滥用问题同样呈现出滥用海洛因等阿片类传统毒品人员比例下降，滥用合成毒品(主要为甲基苯丙胺)人员比例上升的趋势。2017中国禁毒报告显示：截至2017年底，全国滥用海洛因等阿片类毒品者占41.8%，滥用合成毒品者占57.1%。全国新发现吸毒人员中，滥用阿片类毒品人员占17.4%，滥用合成毒品人员占80.5%。MA滥用呈现出吸毒人员低龄化、涉及人群复杂，吸毒场所广泛、隐蔽性强等特点，因吸毒引发的抢劫盗窃、自伤自残、暴力伤害、驾车肇祸等案件及事件不断增多，严重危害社会治安和公共安全。

美国精神疾病诊断与统计手册第五版(T h e diagnostic and statistical manual of mental disorders Ⅴ，DSM-V，2013)将DSM-IV (1994)分类中的“物质依赖”和“物质滥用”统称为“物质使用障碍”。MA使用障碍是指患者明知道MA使用后会引起一系列身体损害、生理及心理问题，仍无法控制地强迫性、连续、定期觅药，目的是为了感受MA引起的愉悦感、满足感，或是为了避免戒断后出现的一系列不适症状[2-3]。

由此可见，MA已逐渐替代传统毒品海洛因，引起严重的精神障碍症状，并扰乱公共安全，成为我国危害最为严重的物质使用障碍问题；但MA引起的特殊精神障碍的神经机制尚不清楚；以往的研究多仅集中于甲基苯丙胺使用障碍的多模态MRI改变、甲基苯丙胺使用障碍所致精神障碍等流行病学研究，而对甲基苯丙胺所致精神障碍的多模态磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)研究较少；因此笔者将重点围绕甲基苯丙胺所致精神障碍及其潜在神经机制的多模态MRI研究进展进行综述。

1 甲基苯丙胺所致精神障碍研究现状概述

与传统阿片类药物相比，MA更容易引起精神损伤[4-6]。相关流行病与临床研究提示，MA使用障碍者精神分裂症发病风险显著增加[7]，更容易出现抑郁、焦虑、尝试自杀及症状自评量表(symptoms on the symptom checklist-90，SCL-90)相关精神病症状等[8-11]，且随着用药频率、剂量的增加精神症状的发生及严重程度增加[12]。因此，Grant等[13]将MA所致的精神损伤称为甲基苯丙胺相关精神病(methamphetamine induced psychosis，MAP)，主要的临床表现为精神错乱、抑郁、焦虑、自杀、攻击行为、多疑、幻听、被害妄想、偏执性幻觉或惊恐状态等。此外，有研究发现，MAP与复吸也有很明显的相关性[10]。

不同的研究团队发现，在娱乐场所或社区MA非法使用群体中，MAP的发病率高达15%～23%；而在治疗场所MAP所占比例高达25%～60%[12-17]。国家药物依赖研究所、北京大学药物依赖重点实验室对北京及广东戒毒所的1685名甲基苯丙胺使用者的一项流行病学研究表明，在甲基苯丙胺使用者中，甲基苯丙胺相关精神病约占16.97%(尚有很大部分患者精神症状异常，但还不能达到精神病)，抑郁约40.54%，焦虑约29.06%[18]。自此，MAP发病率高，严重危害公共安全；但目前对MA及MAP发病的神经机制并不十分清楚，极大地制约了对MAP的临床诊疗效果[19-20]，因此进一步加强对MAP神经机制的研究至关重要。

由此可见，MAP发病率高，但其神经机制尚不清楚，故临床上尚缺乏有效的治疗手段；因此深入研究MAP的神经机制对其临床治疗具有指导性意义，而多模态MRI是目前活体研究大脑结构及功能的可靠手段。

2 甲基苯丙胺所致精神障碍与精神分裂症临床表现对比

精神分裂症发病机制不明，有“神经发育假说、神经退变假说”，阳性精神分裂症多巴胺功能亢进，这与甲基苯丙胺使用障碍神经递质假说有相似性[21]。一项对甲基苯丙胺相关精神病与精神分裂症症状比较的综述指出，甲基苯丙胺相关精神病与精神分裂症类似的精神症状包括阳性症状、阴性症状及认知障碍等相关症状[22]。甲基苯丙胺所致的精神障碍很多临床表现同精神分裂症相似，在患者不提供吸食甲基苯丙胺的病史前，很难从症状上作出明确区别[23]。甲基苯丙胺相关精神病与精神分裂症多项精神症状临床表现类似，那么，两者间脑功能及结构改变是否一致呢？

3 MAP潜在神经机制的多模态MRI研究现状

3.1 多模态MRI简述

多模态MRI可以反映人体生理、病理变化，具有无创、软组织分辨率高的特点；成像方法包括反映组织血流灌注功能的灌注加权成像、代表水分子扩散运动的扩散加权成像、显示白质纤维束的扩散张量成像、定量计算脑体积的基于体素的形态学分析、可测量活体组织代谢物的磁共振波谱技术和基于血氧水平依赖技术的脑功能活动成像。多模态MRI已成功并广泛应用于药物使用障碍等功能性脑病的研究，为活体研究药物使用障碍者大脑结构及功能的改变提供了可靠的影像学手段。

3.2 扩散张量成像

扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是目前活体研究大脑白质结构最好的无创性检查方法，通过计算组织内水分子的扩散程度来定量判断组织结构变化，可以定量测定脑白质中水分子的扩散程度；FA值是其最常用的能够特异性反映白质微结构改变的参数，可无创地反映MA使用障碍者大脑白质微结构的变化。

长期大量使用MA可产生显著的神经系统毒性作用；DTI技术相关基础研究认为FA值减小反映了轴突数量及密度的减少、髓鞘完整性受损、少突胶质细胞异常等[24-25]。赵晓丹等[26]关于苯丙胺类药物所致精神病性障碍的DTI研究表明，苯丙胺类药物所致精神病性障碍患者前额叶、顶叶及海马白质微结构完整性和连接性出现异常，且顶叶和海马白质微结构变化与精神病性症状有关。Salo等[27]研究表明，MA滥用者胼胝体膝部白质微结构FA值降低，且白质完整性减低与认知控制有关。一项关于戒断的MA滥用者的DTI研究表明，MA滥用者额叶白质完整性减低，且与执行功能损伤有关[28]。

依据物质依赖经典神经环路理论，上述白质微结构损伤主要涉及学习-记忆环路(杏仁核、海马)及认知-控制环路(前额叶皮质及前扣带回)等脑区。这些脑区白质微结构损伤与认知控制、执行功能损伤、精神病性症状有关，也可能会导致更高的冲动性[8，26-28]。另外，关于精神分裂症的研究表明，这类患者存在广泛的白质纤维束连接异常，包括胼胝体、皮层及皮层下区域、边缘系统和联络纤维等[25]。MAP与精神分裂症患者均有额叶、胼胝体、海马等区域白质微结构损伤，因此，这些脑区白质微结构的改变可能是MAP发生的神经影像学基础。

3.3 基于体素的形态学分析

基于体素的形态学分析(Voxel-based morphology，VBM)方法是以体素为单位的形态学测量方法，它可以定量计算大脑局部灰质、白质密度和体积的改变，从而精确显示脑组织的形态学变化，可以较好地评价大脑灰、白质结构的变化[29]。

研究表明，MA使用障碍者壳核、纹状体灰质体积增大[30]；MAP患者额极、左侧外侧裂周围皮质(包括额下回后部、颞上回前部)、眶额区灰质体积减小[31]。冯志娟等[32]发现，MAP患者左侧岛叶、双侧颞中回、左侧扣带回和左侧楔前叶的脑灰质体积较健康对照组减小，同时，MAP患者更易产生焦虑、抑郁等负性情绪，更易对其他成瘾物质产生依赖，这些因素加剧了患者对毒品的渴求，是导致复吸的危险因素。另外，他们认为颞叶、边缘系统(扣带回和岛叶)及顶叶的灰质体积减少可能与MA使用障碍导致的精神病性症状有关，也可能是MAP患者物质使用障碍的神经基础。Orikabe等[33]发现，MAP患者杏仁核、海马灰质体积较健康对照组明显减小，且杏仁核灰质体积减小的幅度明显大于海马。王丹[34]关于VBM的研究发现，MA使用障碍者右侧额极、额中回、眶额皮质、双侧前扣带回、左侧后扣带回、双侧颞中回和枕叶的灰质体积减少，且左侧后扣带回灰质体积减少与戒断天数呈正相关，戒断天数越短，左侧后扣带回的灰质体积减少越严重。

根据经典的物质使用障碍神经环路理论：MA、MAP患者脑灰质结构改变的脑区主要涉及学习-记忆环路(杏仁核、海马)、动机驱动环路(眶额叶皮层)及认知-控制环路(前额叶皮质及前扣带回)等。同时，MA使用障碍者表现出注意力、执行控制功能和冲动控制能力下降等神经认知功能损害[34]。与健康被试相比，MA使用障碍者、MAP患者精神症状评分更高，且与脑灰质结构改变有关[31，35]。此外，MAP患者更易对其他成瘾物质产生依赖，这些因素加剧了患者对毒品的渴求，是导致复吸的危险因素[31]。

关于精神分裂症患者的研究表明，其脑灰质减少的脑区包括左侧额中回、颞叶、颞上回、前扣带回、海马旁回、丘脑及右侧额上回、额下回、顶叶、中央后回、扣带回及双侧额叶、边缘叶等；脑灰质体积增加的脑区包括双侧额叶、左侧额上回、枕叶、枕下回、边缘叶、海马旁回，右侧内侧额回、枕叶、舌回、楔叶等[36]。

MAP和精神分裂症患者共同出现左侧颞上回、扣带回、海马、双侧前扣带回、双侧额叶等脑区灰质体积减小；同时，MAP患者脑灰质结构改变与精神症状间存在相关关系，故笔者认为MAP患者产生精神症状的原因可能与这些脑区的灰质体积减小有关。但是，不同于精神分裂症患者脑改变，MAP患者杏仁核灰质密度降低，这可能是MAP的特征性表现[31]。

3.4 磁共振波谱MRS

关于MAP的磁共振波谱(magnetic resonance spectrum，MRS)研究显示：MA使用障碍者右侧前扣带回、背外侧前额叶及基底节区N-乙酰天门冬氨酸(N-acetyl-aspartate，NAA)水平降低[37]，右侧背外侧前额叶胆碱(choline)水平显著降低；MRS基础理论认为，NAA浓度的变化反映了神经元功能和数目异常，这可能与神经元结构破坏、功能异常及轴索损伤有关；Cho与细胞膜磷脂的分解和合成有关，参与细胞膜的构成；Cho浓度变化反映了细胞膜的合成与降解，浓度增高被认为与神经退行性病变、脑创伤等脑损害所致的胶质增生和星状细胞增多有关[38]。MA使用障碍者亦出现前额叶皮层谷氨酸水平显著降低[39]。此外，MAP患者NAA水平与初次使用年龄及剂量显著相关。MAP患者前扣带回及背外侧前额叶NAA水平无明显变化，可能是由于抗精神病药的使用[40]。MA、MAP患者脑代谢物水平异常主要发生在认知-控制环路，且异常的代谢物主要包括：NAA、胆碱及谷氨酸等，关于MA、MAP更多的代谢物质的改变尚需要进一步的深入研究。

此外，慢性精神分裂症患者前额叶、丘脑、扣带回、海马等脑区NAA水平降低[38]。精神分裂症患者及MA使用障碍者均存在前额叶NAA水平降低，因此我们认为MAP患者产生精神症状可能与前额叶等脑区NAA水平降低有关。

3.5 其他

静息态研究表明，MA及MAP患者静息态脑网络出现明显异常；有精神症状的MA使用障碍者默认网络(default mode network，DMN)网络内部功能连接异常，右侧前扣带回、楔叶、左侧后扣带回功能连接增强，左内侧眶额回、楔前叶、额下回及双侧颞中回、右侧角回功能连接减弱；但这些脑区功能连接度与精神症状无明显相关性[41]。王颖婵等[42]发现，精神分裂症患者DMN右侧额下被盖区、右侧楔前叶功能连接降低，右侧扣带回中部、左侧额中回功能连接增强；且右侧楔前叶功能连接与妄想评分呈负相关；这些功能连接异常脑区与甲基苯丙使用障碍者无明显共性。MAP患者DMN-认知控制网络间功能连接异常，右侧额顶网络与前部DMN间功能连接增强[43]。另外，DMN功能连接异常与认知功能损伤有关[41]。

关于MAP的近红外光谱任务态研究发现，在停止-信号抑制性任务下，MAP及精神分裂症患者较健康被试双侧腹外侧前额叶激活减少且血流动力学减低；但不同于精神分裂症患者，MAP组还出现额极前额叶皮层激活减少[44]；另有研究表明，斯特鲁普任务下，MAP患者前额叶皮层激活明显减少，并与抑制性控制能力减弱有关[45]。此外，MAP患者经过抗精神病药物持续治疗后症状好转[43]。

虽然，静息状态下，目前尚未发现MAP患者异常脑网络与精神症状间的关系；但是任务态下，MAP与精神分裂症患者均有背外侧前额叶功能异常，因此，是否可以认为MAP发生精神症状可能与异常的背外侧前额叶激活减少有关，尚需要进一步研究证实。

3.6 MAP神经机制多模态MRI研究存在的问题

目前关于MAP神经机制的多模态MRI研究较少，MA使用障碍者发生相关精神病的原因尚不清楚，临床疗效欠佳；且存在以下局限性，如：(1)在药物使用前被试脑结构可能存在差异；(2)部分研究样本量较小，且多属于横断面研究，不能很好地评估MAP脑损害随时间的变化特征；(3)MA使用障碍者是否合并其他药物滥用，在以后的研究中，需严格控制被试药物使用障碍种类，尽量保证单一药物使用。

综上所述，脑灰、白质结构改变，神经元代谢物水平异常，静息态、任务态脑网络内部及之间的连接变化可能是MAP发生的神经影像学基础。然而目前以甲基苯丙胺相关精神病为切入点去关注MAP的多模态MRI研究较少，需要进一步观察MAP与精神病的异同点，为寻找MAP的神经机制奠定实验基础。

利益冲突：无。