临床常用白介素-1抑制剂治疗成人斯蒂尔病的研究进展

尹春香,王晓非

(中国医科大学附属盛京医院,沈阳110004)

成人斯蒂尔病(AOSD)是一种罕见的自身炎症性疾病，其病因和发病机制目前仍不清楚，特征性表现为发热、红斑退行性皮疹、关节痛，常伴随有咽痛、淋巴结肿大、肝脾大及浆膜炎等。AOSD患者3种不同的临床类型为单次发作型、反复发作型和慢性关节炎型，严重者可出现心肌炎、巨噬细胞活化综合征等并发症，危及生命。AOSD传统治疗包括非甾体抗炎药、糖皮质激素及抗风湿药，但不能有效控制疾病进展。研究表明，白介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-18(IL-18)、干扰素-γ(IFN-γ)和 白介素-6(IL-6)均参与了AOSD 的发病，并且与发热、皮疹等全身症状和C反应蛋白(CRP)、铁蛋白、白细胞升高相关。目前认为IL-1β 和 IL-18 是 AOSD 发病机制中的始动细胞因子，二者通过不同的信号传导通路分别促进TNF-α、IFN-γ和IL-6的产生，从而导致疾病的发生[1]。因此，阻断上述细胞因子的传导已成为治疗AOSD的新策略。白介素-1(IL-1)抑制剂被认为是难治性 AOSD 的主要生物治疗药物，可显著改善 AOSD 患者临床症状和实验室检测指标。目前常用的IL-1抑制剂有阿那白滞素、利纳西普和康纳单抗，其治疗AOSD的资料多来源于病例报告，缺少大样本研究。本文综述分析仅能反映IL-1抑制剂治疗AOSD的大致情况。

1 阿那白滞素

阿那白滞素是最先用于临床的IL-1抑制剂，能同时阻断IL-1α和IL-1β与IL-1受体结合，半衰期短,为4～6 h，一般用法为每天皮下注射1次，每次100 mg。但对于合并巨噬细胞活化综合征、重症心肌炎等并发症危及生命的难治性AOSD患者，需要大剂量阿那白滞素治疗以控制病情。阿那白滞素可以单药治疗，也可与其他抗风湿药物尤其是甲氨蝶呤药联合应用。在用阿那白滞素治疗AOSD的病例中，与甲氨蝶呤联合应用的例数多于单药治疗。

2003年，Rudinskaya 等[2]首次报道了1例应用阿那白滞素治疗的AOSD患者；该患者在用阿那白滞素治疗后，临床表现和实验室指标均得到迅速缓解。2005年，Fitzgerald等[3]应用阿那白滞素治疗4例甲氨蝶呤治疗效果不佳的AOSD患者，其中2例对利纳西普反应也差；4例在用阿那白滞素治疗6～14个月后，患者的全身症状和关节症状均得到快速、完全缓解。之后的病例报告也显示阿那白滞素治疗AOSD有效，即使对有严重并发症的患者也有良好临床疗效[4,5]。除改善临床症状外，AOSD患者在应用阿那白滞素后炎症细胞因子 IL-1β、IL-6、IL-18水平下降，急性期反应物如CRP、红细胞沉降率和铁蛋白水平也有显著下降[5,6]。一项为期24周开放随机研究的22例AOSD患者，每日口服醋酸泼尼松龙剂量大于10 mg，其中12例患者应用阿那白滞素治疗，另外10例患者用传统慢作用抗风湿药物治疗。治疗第24周，应用阿那白滞素12例患者有6例病情缓解，而应用抗风湿药治疗10例患者只有2例病情缓解[7]。一项西班牙多中心回顾性研究显示，41例对其他生物制剂无反应的难治性AOSD患者在应用阿那白滞素后临床症状和实验室指标均快速持久缓解，糖皮质激素用量减少。此项研究中阿那白滞素每天剂量100 mg，治疗1年后，患者关节炎复发率由87.8%下降至41.5%，皮疹复发率由58.5%下降至7.3%，发热复发率则由78%下降至14.6%[8]；相对关节症状，患者全身症状改善更优。一项法国15例有关节炎的AOSD患者回顾性研究中，11例患者对阿那白滞素反应良好，其中9例疾病完全缓解，2例病情部分缓解[4]。一项意大利140例AOSD患者使用阿那白滞素回顾性研究中，首次应用和再次应用阿那白滞素无效患者分别为15、11例；阿那白滞素能有效改善患者的临床症状及实验室指标，临床疗效不受年龄、性别、疾病类型及是否联用其他抗风湿药物的影响。虽然缺乏随机双盲对照实验，但是较多病例报告表明对大多数患者而言，阿那白滞素治疗AOSD有效，作用快速持久，能同时改善患者关节症状及全身症状[9]，并能减少糖皮质激素及抗风湿药的用量。一项包含8个临床研究的Meta分析评价阿那白滞素治疗AOSD的有效性和安全性[10]，显示患者在接受阿那白滞素治疗后总有效率和完全缓解率分别为81.66%和66.75%，临床症状及实验室指标均有改善，糖皮质激素用量明显减少。由于半衰期较短，阿那白滞素长期疗效因人而异；停用阿那白滞素后部分患者病情能持续缓解[11,12]，部分患者则随着阿那白滞素减量及停药而疗效逐渐消失。

AOSD患者对阿那白滞素耐受性良好，不良反应少见，偶有肝脏转氨酶升高，轻度白细胞、血小板减少，以及药物性肌病，严重不良反应有感染及巨噬细胞活化综合征[12]。当患者病情获较长时间缓解达到临床稳定状态以后，延长药物注射间隔时间仍需小心，因为即使轻微调整，患者病情也有可能复发。

2 利纳西普

利纳西普是IL-1受体辅助蛋白及IgG Fc 段融合蛋白分子，通过与 IL-1β、IL-1α结合，阻断其生物活性，半衰期8.6 d，为较长效IL-1拮抗剂。用法为1次负荷量、每周1次维持量，然后按需或规律给予维持量。在随机、双盲、安慰剂对照试验中，利纳西普被证实能有效治疗幼年特发性关节炎、痛风、自身炎症性疾病。目前缺乏利纳西普治疗AOSD患者的大样本对照研究。

Goldbach-Mansky等应用利纳西普治疗2例难治性AOSD患者1年，起始剂量为每日300 mg，连用3 d。1例以全身症状为主停用阿那白滞素后复发患者，应用利纳西普100 mg每周1次，病情得到迅速缓解。另1例以关节症状为主的患者应用利纳西普360 mg每周1次，关节症状得到改善，但炎症指标未见明显好转。Henderson等应用利纳西普治疗5例难治性AOSD患者，其中3例患者对阿那白滞素无反应。5例给予1次320 mg负荷量，之后用量为100 mg每周1次，随访2年，其中3例患者全身症状及关节症状均完全缓解、糖皮质激素减量，另外2例患者部分缓解，需要更长时间的糖皮质激素治疗以控制病情。Petryna 等[13]用利纳西普治疗3例阿那白滞素、甲氨蝶呤、来氟米特、硫唑嘌呤无效的AOSD患者，用法为1次200 mg负荷量，之后为100 mg每周1次维持量，疗效显著，3例患者在治疗初期病情均得到完全缓解；治疗共持续18个月，所有患者炎症指标和关节症状均恢复正常，且3例患者都停用了糖皮质激素。Kontzias等[14]报告1例AOSD患者对160 mg每周1次的利纳西普治疗反应良好，治疗18个月病情控制。在这些报道中，利纳西普作用效果明显，可迅速且持续控制全身症状、关节症状，均能减少糖皮质激素用量。患者耐受性良好，不良反应少见，仅有2例发生感染、1例出现巨噬细胞活化综合征。

3 康纳单抗

康纳单抗是IL-1β长效抑制剂，半衰期26 d，通常用量为150 mg每4～8周皮下注射1次。关于康纳单抗治疗AOSD患者的研究多为病例报告，缺乏大样本对照研究。Kontzias 等[14]报道2例对阿那白滞素无效的难治性AOSD患者，其中1例对利那西普也无效，应用康纳单抗150 mg每8周1次治疗后患者症状完全消失，实验室指标恢复正常，随访12个月，病情无复发，糖皮质激素顺利逐渐减量。Banse等[15]报告1例对阿那白滞素无效的难治性AOSD患者，康纳单抗150 mg每周1次，治疗2次后患者出现巨噬细胞活化综合征，继续应用康纳单抗治疗，巨噬细胞活化综合征在治疗第6个月消失，关节症状减轻。Eriksson等[16]报告1例AOSD患者，该患者对阿那白滞素有效但不能耐受其不良反应，应用康纳单抗150 mg每8周1次，所有症状消失，实验室指标恢复正常，治疗6个月后停用糖皮质激素。Lo Gullo 等[17]报告1例伴关节炎的难治性AOSD患者，康纳单抗治疗150 mg每8周1次，治疗19个月后患者临床症状消失，异常实验室指标恢复正常，糖皮质激素用量减少。Maria 等[18]报告1例对阿那白滞素无效的AOSD患者在用康纳单抗治疗后(具体用量不详)，临床症状迅速减轻，治疗期间病情持续缓解超过30个月。Barsotti等[19]报告1例AOSD患者应用阿那白滞素治疗2年后病情复发，应用康纳单抗150 mg每4周1次治疗，后调整为150 mg每8周1次，患者关节症状及全身症状均缓解，18个月治疗期间患者病情无复发。一项回顾性研究中，对阿那白滞素治疗无效AOSD患者4例，3例为全身型，1例为慢性关节炎型，其中3例在应用阿那白滞素治疗之前曾使用其他生物制剂(英夫利昔单抗、利纳西普、阿达木单抗和托珠单抗)治疗。应用康纳单抗150 mg每8周1次治疗后，3例全身型患者症状改善，炎症指标好转，糖皮质激素剂量减少；另1例慢性关节炎性患者治疗无效，但用药期间无不良反应发生。

以上报告显示，康纳单抗能有效控制大部分AOSD患者的关节症状及全身症状，起效快速且作用持久，其他IL-1抑制剂治疗失败的难治性AOSD患者，康纳单抗仍然有效。AOSD患者对康纳单抗耐受性良好，仅有1例发生巨噬细胞活化综合征严重不良反应。目前一项多中心、安慰剂对照的康纳单抗治疗68例伴活动性关节炎AOSD患者的临床研究正在进行中，期待该研究对康纳单抗治疗AOSD的有效性和安全性有更加客观的评价作用。

4 小结

研究表明，大部分AOSD患者IL-1抑制剂治疗后糖皮质激素能减量，有一部分患者甚至能完全停用糖皮质激素，激素减停率高达88%。因此，IL-1抑制剂治疗AOSD患者的最主要收益为糖皮质激素减停。抗IL-1治疗同样也能减少抗风湿药的使用，在应用阿那白滞素治疗后约43%患者甲氨蝶呤用量减少甚至停用。相比而言，AOSD患者对阿那白滞素的耐受性不如利那西普及康纳单抗，主要因为阿那白滞素频繁注射导致注射部位出现不良反应所致；康纳单抗是全人源化的单克隆抗体，几乎没有注射部位不良反应。IL-1抑制剂治疗 AOSD 尤其是难治性 AOSD 均安全有效，具有良好的应用前景。但是，药物用量、给药间隔及减停方案尚待大规模随机对照试验进一步研究。