胆囊腺肌症的发病机制及其与胆囊癌关系的研究进展

李向阳,张燕忠

(山西医科大学附属人民医院·山西省人民医院，太原030012)

胆囊腺肌症(GA)是胆囊的一种非炎症性、非肿瘤性增生性病变，临床无特异性症状，影像学主要表现为胆囊壁增厚。GA的组织病理学表现为胆囊黏膜萎缩、肌层增生，黏膜上皮向胆囊壁内凹陷形成胆囊壁内憩室，即罗-阿氏窦(RAS)，胆汁可在RAS内淤积或经过慢性炎症形成结石[1]。GA在胆囊切除标本中的检出率为2.0%～8.7%，好发于50～60岁人群，女性多见[2]。根据组织形态学，可将GA分为局限型、节段型和弥漫型。其中，局限型最常见，多位于胆囊底部，表现为局部黏膜增厚；节段型多位于胆囊体部，形成一个环形狭窄环，将胆囊分隔成颈部和基底部；弥漫型以整个胆囊壁弥漫性增厚为主要特征[3,4]。Aldridge等[5]研究认为，GA是胆囊癌的癌前病变。之后有研究发现，节段型GA癌变的概率较高[6,7]。但近年国内外学者在胆囊切除标本中发现，大部分GA仅表现为胆囊黏膜上皮不典型增生，并未发现恶变。在国内，虽然2.8%～5.0%GA患者被误诊为胆囊癌，但并未认为GA是胆囊癌的癌前病变[8，9]。即便如此，GA与胆囊癌的关系仍不可忽视。胆囊癌作为胆道常见的恶性肿瘤，早期症状不典型，临床出现腹痛、黄疸时，多已进入晚期，预后极差，5年生存率不足5%[10]。GA和胆囊癌的早期症状通常无特异性，患者仅表现为右上腹部疼痛，并通常与胆囊炎、胆囊结石同时被发现。目前关于GA的发病机制及其与胆囊癌的关系尚不完全清楚。本文结合文献就GA的发病机制及其与胆囊癌的关系作一综述。

1 GA的发病机制

目前，GA的确切发病机制尚不十分清楚。既往有学者认为，GA是由于胆囊黏膜增生和平滑肌增生导致胆囊壁肥厚，加上胆囊壁的神经纤维异常增生，在胆囊胚芽囊化不全的基础上逐渐演化的结果。随着对GA研究的深入，目前认为GA的形成与远端胆道狭窄或神经源性功能障碍、胚胎期胆囊芽发育不全、胆囊结石或慢性胆囊炎等因素有关。

1.1 远端胆道狭窄或神经源性功能障碍 目前认为，远端胆道狭窄、神经源性功能障碍是GA的重要病因。Bedirli等[11]研究发现，远端胆道狭窄患者常合并GA，其原因可能与远端胆道狭窄可引起胆囊排空障碍有关。Kim等[12]研究表明，当胆囊存在神经源性功能障碍时，胆囊内神经节缺如，可导致胆囊收缩障碍。这两种原因均可导致胆汁排泄受限和胆囊内压力增加，继而引起胆囊黏膜上皮和平滑肌增生，胆囊壁增厚，这也是胆囊超声造影诊断GA的重要依据。

1.2 胚胎期胆囊芽发育不全 在胚胎发育至第4周，前肠末端腹侧壁内胚层上皮增生，形成一囊状突起，即肝憩室。肝憩室尾部延长发育为胆囊芽，进而形成胆囊。当胆囊芽发育不全时，可导致胆囊管狭窄、闭塞，甚至胆囊缺如。当婴幼儿或儿童出现GA时，应首先考虑先天性因素。有研究认为，胚胎期胆囊芽发育不全与GA的发生密切相关[13]，这是婴幼儿或儿童发生GA的重要原因。Zarate等[14]报道了1例婴儿GA以及Parolini等[15]报道的儿童GA，均发现患儿胆囊畸形，如胆囊管闭塞、先天性胆囊缺如等。由此可见，胆囊芽发育不全可表现为胆囊畸形，而胆囊畸形与GA的发病密切相关。因此，胚胎期胆囊芽发育不全可能是GA发病的重要原因。但由于这两个研究的病例数较少，其结论准确性尚需进一步研究证实。

1.3 胆囊结石或慢性胆囊炎 胆囊结石和慢性胆囊炎为消化系统的常见疾病[16]。胆囊结石形成后，可导致反复的胆囊管梗阻，并造成胆囊黏膜损伤，出现反复的胆囊壁炎性反应，继而形成慢性胆囊炎；而慢性胆囊炎又可导致胆囊收缩功能不良，胆汁瘀滞，进一步加重胆囊结石。在二者共同作用下，胆囊黏膜萎缩，肌层结缔组织增生，淋巴细胞和单核细胞浸润，黏膜上皮向胆囊壁内凹陷，形成RAS，而RAS是GA的组织病理学特征之一。由此可见，胆囊结石或慢性胆囊炎亦可能是GA发病的重要原因。

1.4 雌激素 雌激素能增强胆固醇合成中的限速酶和HMG-CoA还原酶活性，从而增加胆固醇合成，使胆汁中胆固醇含量明显升高。如果胆汁中胆固醇含量超过了胆汁酸和磷脂溶解胆固醇的能力，部分胆固醇不能溶解在胆汁中，就会析出胆固醇结晶而发生沉淀。析出的胆固醇结晶相互聚结，久而久之便会形成胆固醇结石[17]。胆固醇结石形成后，进一步形成RAS。有研究表明，女性GA的发病率明显高于男性[2，18,19]，而女性雌激素水平明显高于男性。由此可见，雌激素亦可能为GA发病的重要原因之一。

1.5 胰胆管汇合异常 胰管与胆总管通常在十二指肠Vater壶腹部汇合，而部分GA患者的胰管与胆总管在十二指肠壁外汇合。有研究发现，当存在胰胆管汇合异常时，Oddi括约肌失去控制功能，胰腺分泌物反流入胆囊，引起胆囊慢性炎症[20]。由于炎症的持续刺激，胆囊黏膜萎缩，肌层结缔组织增生，淋巴细胞和单核细胞浸润，黏膜上皮向胆囊壁内凹陷，形成RAS。由此可见，胰胆管汇合异常亦可能是GA发病的重要因素之一。

2 GA与胆囊癌的关系

胆囊癌是临床常见的胆道恶性肿瘤，大多数患者早期无明显临床症状，与GA难以区分。虽然对胆囊癌的危险因素已有诸多共识[21]，但对GA与胆囊癌是否相关依然存在争议。

1991年Aldridge等[5]最先指出，GA是胆囊癌的一种癌前病变。进一步研究发现，节段型GA癌变的概率较其他两种类型更高[6,7]。但近年研究发现，大部分GA仅表现为胆囊黏膜上皮不典型增生，并未发现癌变[22，23]。近年有学者通过研究胆囊癌相关基因发现，胆囊癌患者体内Ki-67、p53、EGFR、survivin、PCNA五种基因均高表达，但在GA和慢性胆囊炎患者体内表达却较低[10,24～26]，由此认为GA与胆囊癌形成无关。因此，从基因角度上来看，没有足够证据证实GA是胆囊癌的一种癌前病变。然而，一些危险因素可能在GA与胆囊癌中并存，这增加了临床鉴别GA与胆囊癌的难度。如胆囊结石、慢性胆囊炎、胰胆管汇合异常等因素，这些因素均能导致胆囊黏膜上皮和平滑肌增生、胆囊壁增厚，黏膜上皮向胆囊壁内凹陷形成RAS，而这些也是胆囊癌形成的重要因素[27]。但GA形成后是否会进一步促使胆囊癌变仍待研究。

综上所述，GA的形成可能与远端胆道狭窄或神经源性功能障碍、胚胎期胆囊芽发育不全、胆囊结石或慢性胆囊炎、雌激素、胰胆管汇合异常等因素有关。这些因素既是GA形成的重要因素又是胆囊癌形成的重要因素，从而增加了临床鉴别GA与胆囊癌的难度。虽然对GA的病因有了初步了解，但对其发病机制仍不十分清楚。就目前证据而言，尚不能认为GA是胆囊癌的癌前病变。目前，腹腔镜胆囊切除术是治疗GA的主要方法，但考虑到胆囊切除易出现术后并发症，需要明确手术适应证。对无症状的GA患者，建议每半年进行一次超声检查，而对女性节段型GA应首先考虑预防性胆囊切除。