抗苗勒管激素在多囊卵巢综合征发病及诊治中作用的研究进展

赵涵，宋威，杨蒙香，王植，郭芳郁，姜珂，邱阳，周芳，刘聪，张乐

(中国医科大学附属盛京医院，沈阳110022)

多囊卵巢综合征(PCOS)是一种较常见的生殖内分泌代谢疾病，在我国孕龄女性患病率约为5.6%[1]。高雄激素血症、慢性无排卵和多囊卵巢是其主要特征，可伴有肥胖和胰岛素抵抗(IR)等代谢异常。PCOS的病因和发病机制尚不明确，目前多认为是遗传与环境因素相互作用的结果。抗苗勒管激素(AMH)是转化生长因子β(TGF-β)超家族成员之一，主要由卵巢的窦前和小窦卵泡的颗粒细胞合成并分泌，对卵泡的发育和调节起重要作用，可作为卵泡生长与卵巢储备的指标。既往研究表明，PCOS患者血清AMH水平是正常育龄妇女的2～3倍，同时AMH水平较高(≥4.45 ng/mL)的女性患PCOS的可能性比AMH水平低的患者高9.35倍[2]。近年来，随着 AMH 检测技术的不断改进，AMH 与PCOS的关系备受关注。本文将AMH对PCOS发病、诊断及治疗方面的作用研究进展综述如下。

1 AMH在PCOS发病中的作用

1.1 遗传因素与下丘脑-垂体-卵巢轴异常 对家族和双胞胎的研究已表明，PCOS具有遗传易感性[3]。对中国汉族和欧洲PCOS的全基因组关联研究表明，促性腺激素的分泌和作用、卵巢雄激素生物合成、胰岛素抵抗、体质量和性激素结合球蛋白参与了PCOS的发展[4]。由于AMH的生理特性，可考虑作为PCOS发病的候选基因。Gorsic等[5]发现，17种特定于PCOS的AMH基因变异，可显著降低AMH信号，从而降低AMH介导的对17α-羟化酶(CYP17)活性的抑制而增加雄激素的生物合成。PCOS的病理生理学也延伸到下丘脑神经元的失调，大多数PCOS患者表现出黄体生成素升高，提示高频率促性腺激素释放激素(GnRH)的分泌。有证据表明，GnRH阳性神经细胞可表达AMH受体，外源性AMH可显著增加小鼠活组织外植体中GnRH阳性神经细胞放电和GnRH释放[6]。正常妇女妊娠期间AMH水平下降，而PCOS患者妊娠期间AMH水平可明显升高。对妊娠小鼠模型研究发现[7]，妊娠期间暴露于过量的AMH中，可使母体GnRH神经细胞持续过度活化，影响子代GnRH阳性神经细胞的传入网络和GnRH阳性神经细胞的活动，使子代在成年后出现类似于PCOS的生殖和神经内分泌表型。

1.2 高雄激素血症 约有3/4的PCOS患者具有较高的雄激素水平，且主要来源于卵巢。卵巢产生雄激素是成熟窦卵泡分泌雌二醇(E2)的必要条件，雄激素过量可导致PCOS患者窦前和小窦卵泡功能的异常[8]。卵泡成熟依赖于卵泡刺激素(FSH)的水平，FSH在PCOS患者中被抑制到低于芳香化酶激活的水平，从而导致高雄激素血症。AMH通过间接抑制雄激素分泌而诱导卵泡闭锁。Jonard等[9]发现，卵巢内高雄激素血症可通过颗粒细胞产生AMH来抑制FSH的周期性增加，从而破坏排卵周期。既往研究报道，AMH与PCOS患者总睾酮和游离睾酮水平存在显著正相关[10]。有证据表明，PCOS窦卵泡中高浓度的AMH是雄激素所起的作用。Dewailly等[11]研究表明，AMH可作为经典高雄激素血症的替代指标。在对离体小鼠的窦前卵泡模型观察发现，睾酮和二氢睾酮(DHT)都与TGF-β超家族的成员相互作用，尤为明显的是降低了AMH基因表达[12]。高雄激素血症也可出现代偿性高胰岛素血症，而这反过来又会放大卵巢内的高雄激素血症。

1.3 IR与肥胖 据估计，有50%～80%的PCOS患者存在IR。目前，IR被认为是PCOS患者代谢紊乱增加的主要致病因素。高胰岛素血症可改变GnRH脉冲分泌模式，抑制性激素结合球蛋白(SHBG)合成，使雄激素生成增大。高胰岛素血症与PCOS患者的严重程度相对应。目前尚未明确AMH与高胰岛素血症的因果关系，可能的机制为PCOS患者颗粒细胞通过摄取雄激素而释放AMH导致高胰岛素血症。Wiweko等[13]研究表明，AMH水平与PCOS患者胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)水平存在显著相关性。Skalba等[14]指出，血清AMH水平与HOMA-IR、游离雄激素指数(FAI)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平呈正相关，与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平呈负相关。因此，测定血清AMH水平也有助于预测PCOS患者心血管的危险因素。但也有报告显示，胰岛素水平与AMH呈弱正相关，但IR、空腹血糖与AMH则无相关性。研究发现，IR与肥胖可能通过AMH的异常调节或高雄激素血症途径使卵泡池和卵巢体积增大[15]。Freeman等[16]报道，肥胖妇女(BMI≥30 kg/m2)AMH水平要比正常体质量妇女低65%；既往研究也发现，肥胖PCOS少女AMH水平是肥胖非PCOS少女的2倍。不过也有研究认为，肥胖PCOS少女的AMH浓度高仅与高雄激素血症有关，与肥胖、IR和β细胞功能无关。

2 AMH在PCOS诊断中的作用

既往研究已表明，AMH可作为PCOS的预测因子。由于各地对PCOS的诊断标准及对AMH检测技术存在差异，同时AMH水平可随年龄的上升而下降，目前缺乏AMH的国际参考标准，AMH阈值检测仍难以量化和标准化，建议各个地区制定各自的临界值。Dewailly等[11]认为，血清AMH水平≥4.9 ng/mL可代替多囊卵巢在PCOS诊断中的应用，其敏感度为92%、特异度为97%。青春期PCOS超声难以对卵巢进行评估，美国临床内分泌学家协会推荐应用AMH作为替代方法。一项对美国患PCOS肥胖少女的研究显示，AMH为6.26 ng/mL是肥胖少女预测PCOS的最佳临界值，AMH联合SHBG、总睾酮测定可使预测PCOS的能力提高到93.4%[17]。一项基于中国PCOS人群的研究认为，PCOS的最佳AMH诊断阈值为8.16 ng/mL(20～29岁)和5.89 ng/mL(30～39岁)[18]。同时，血清AMH联合促黄体生成素(LH)/FSH、睾酮和空腹胰岛素(INS)可提高PCOS诊断的特异度和敏感度。Sahmay等[15]根据2003年鹿特丹标准，测定AMH与高雄激素血症联合诊断PCOS的敏感度为73%、特异度为99%，AMH联合少排卵和/(或)无排卵(OA)诊断的敏感度为69%、特异度为99%，AMH联合OA、高雄激素血症的敏感度为83%、特异度为100%。最近的一项横断面研究显示[19]，AMH(35 pmol/L)联合升高的睾酮和/(或)游离睾酮指数(FAI)可确诊PCOS，而正常AMH联合正常睾酮和/或FAI可排除PCOS(1 ng/mL=7.143 pmol/L)。

3 AMH在PCOS治疗中的作用

由于PCOS的发病机制尚未明确，PCOS的治疗仍基于对症治疗。血清AMH水平测定可作为预测PCOS患者治疗反应的指标。研究发现，PCOS患者服用二甲双胍(1 500 mg/d)8周后AMH可显著降低，且AMH变化水平与BMI呈负相关[20]。Neagu等[21]研究也表明，所有PCOS患者经2个月的二甲双胍(850 mg，2次/d)治疗后排卵均恢复，血清AMH水平明显下降。也有研究持不同意见，认为二甲双胍与AMH变化无关[22]。Morishita等[23]对PCOS大鼠模型研究显示，应用吡格列酮可降低AMH水平，而且比二甲双胍更能改善PCOS患者的月经周期和排卵情况。

研究表明，PCOS患者高水平AMH与诱导排卵反应的降低有关，AMH水平较高的妇女需要更高剂量的药物才能诱导排卵[24]。目前，枸橼酸氯米酚(CC)是无排卵PCOS患者促排卵的首选治疗方法。研究表明，高AMH水平(>7.77 ng/mL)患者不太可能对CC治疗有反应，排卵概率会显著降低[25]。PCOS所致不孕患者行辅助生殖技术治疗时，卵巢的过度反应可增加卵巢过度刺激综合征的风险。有研究认为，行辅助生殖技术(ART)治疗的PCOS患者应用血清AMH预测超反应的阈值为6.85 ng/mL[26]。另外，AMH也可预测促性腺激素刺激卵巢对体外受精治疗的反应。既往研究认为，PCOS患者腹腔镜卵巢打孔术(LOD)前后AMH水平与自发排卵结果呈显著正相关；但是，近几年也有研究对AMH作为LOD结果预测指标的效用表示质疑。目前，也有专家研究重组人AMH类似物在PCOS等生殖疾病的潜在治疗价值。

综上所述，AMH是反映卵泡数量、卵巢储备及卵巢功能的有效指标，与PCOS在发病机制、诊治及预后均有密切联系。不可否认，血清AMH在PCOS诊断及治疗中具有广泛的应用前景。当然，AMH与PCOS的病理生理机制仍有待进一步探究，需要尽快建立一致的AMH阈值，使AMH更加广泛地应用于临床实践中。