中国胰腺疾病研究发展概况

郭继尧 邹文斌 李兆申

胰腺是一个位于腹膜后的隐匿器官，具有内、外分泌功能，因此能够参与食物消化和血糖调节过程。胰腺疾病主要包括：急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)、慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)和胰腺癌，这三大疾病的发病率均呈逐年增高趋势。AP是常见的消化系统疾病，新近报道每年10万人口中新发34例，发生重症化后病死率明显上升；CP虽然发病率不高(9.6/10万)，但缺乏有效治疗药物，患者需要终身治疗，生存质量差。胰腺癌俗称“癌中之王”，其病死率高(7/10万)，生存期短，五年生存率不到10%[1]。中国学者对胰腺疾病的认识和研究起步较晚，通过近20年的努力，建立了MDT胰腺病研究平台，使研究能力和临床诊治水平均得到显著提高。

1 AP

AP是内科常见急症，分为轻症AP(MAP)和重症AP(SAP)。MAP是一种自限性疾病，仅需对症支持治疗；SAP常合并多脏器功能衰竭，可发生危及生命的并发症，病情多变，救治极难，病死率高达15%～20%。我国SAP可能存在多种病因，且存在地区差异，患者病死率高。目前尚缺乏统一的SAP救治体系，传统治疗多以外科手术为主，创伤极大。

1.1 SAP病因和发病机制 流行病学调查发现，我国的SAP三大病因依次为胆系疾病(58.3%)、高脂血症(13.6%)和饮酒(7.1%)[2]。上海长海医院黄浩杰等[3]在国际上首次发现NF-κB通路激活是SAP重要发病机制，Gastroenterology杂志主编将该发现评价为“最重要的发病机制和治疗新靶点”。NF-κB在胰腺炎早期阶段被激活，其活化水平与AP的严重程度相关，长期(>3个月)激活将导致AP转为慢性。阳离子胰蛋白酶原(PRSS1)是胰腺炎的致病基因，本团队发现将人PRSS1R122H转基因至小鼠，可促进胰腺炎的发生和加重[4]。此外，发现微RNA(microRNA，miRNA)中miRNA-216a为AP重症化早期识别的分子标志物；髓系细胞触发受体-1(triggering receptor expressed on myeloid cells-1，TREM-1)与SAP合并感染相关，可作为其早期预警因子；小肠卡哈尔间质细胞(interstitial cells of Cajal，ICC)中3型酪氨酸激酶受体c-Kit蛋白异常表达和一氧化氮合酶阳性神经元均参与SAP肠功能障碍发生，奥曲肽能够通过保护ICC改善肠道功能。

1.2 SAP救治关键技术 经过长期的基础和临床研究，上海长海医院在国内率先提出和创建“内科为主(Medicine-based)+多学科协作(Multidisciplinary team)+多器官保护(Multi-organ protection)+微创治疗(Minimally invasive therapy)”的SAP“4M”救治体系，形成了“早期干预、全程维护、后期微创”的救治流程。在国际上首次明确了预防性使用抗生素并不能降低SAP的感染率和病死率，解决了长期以来围绕SAP争论的焦点问题[5]。针对AP并发症，中国学者陆续开展了微创治疗新技术，如胰腺脓肿经皮内镜坏死组织清除术(PEN)、经皮胃镜清除术、经皮鼻胃镜清除术，以及胰腺假性囊肿双蘑菇头金属支架(lumen apposing metal stent，LAMS)引流。近年来，上海长海医院累计救治AP患者2 000余例，救治成功率由80.0%提高至94.3%，外科手术率仅为5.8%，病死率由20.0%降至5.7%，平均治疗费用由15万元降至5万元。2015年，中国医师协会胰腺病学专业委员会组织制定了《中国急性胰腺炎多学科(MDT)诊治共识意见(草案)》[6]。

1.3 内镜逆行性胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)术后胰腺炎相关研究 ERCP是胆胰疾病常用的诊治技术，最常见的并发症为术后胰腺炎，国外报道术后胰腺炎的发生率为5%～10%，病死率为0.1%。上海长海医院联合全国多家医院开展多中心研究，首次报道我国ERCP术后胰腺炎发生率为4.3%，并明确我国ERCP术后胰腺炎五大高危因素为女性患者、年龄<60岁、插管时间长、反复插管和行针状刀乳头预切开[7]，同时通过多中心研究明确奥曲肽可预防ERCP术后胰腺炎的发生。由西京医院牵头的国内多中心研究[8]发现，所有无抗炎药禁忌且存在术后胰腺炎发生风险的患者，都应在术前预防性给予吲哚美辛纳肛。

2 CP

CP是一种不可逆的慢性炎性反应疾病，其病理特征为胰腺腺泡萎缩、破坏和间质纤维化[9]，主要临床表现为反复发作的上腹部疼痛和胰腺内、外分泌功能不全，可伴有胰管结石、胰管狭窄、胰管不规则扩张、胰腺假性囊肿等，属于胰腺癌前病变。CP的传统治疗为终生药物维持，疗效差，费用高；外科手术创伤大，并发症多，因此需要建立有效的微创治疗技术。

2.1 CP流行病学、病因学和发病机制 大规模的CP临床流行病学调查显示，我国CP患病率为13.5/10万，现已明确我国CP的主要病因类型为特发性(占65%)和酗酒(占30%)。特发性CP与遗传因素密切相关，本研究团队发现丝氨酸蛋白酶抑制因子Kazal 1型(serine protease inhibitor Kazal type 1，SPINK1)基因中c.194+2T>C突变是中国CP主要致病突变基因(40%)，携带致病突变基因的患者起病更早和病程更长[10]。此外，研究证实第1个脂肪酶基因羧基酯脂肪酶杂合等位基因(carboxyl ester lipasehybrid allele，CEL-HYB)变异可能是CP的种族特异性风险因素，其增加了欧洲人群对CP的易感性，但并未在亚洲人群中检测到[11]。

2.2 CP微创治疗 上海长海医院在国内率先开展内镜下胰管取石术、胰管扩张和引流术、塑料和金属支架植入术、假性囊肿经胃壁和十二指肠乳头引流术等，累计治疗3 000余例次，成功率>90%，并发症发生率<5%，为国内外报道临床治疗例数最多的单位，疗效与国际报道相仿。

在我国，超过70%的CP患者存在胰管结石，对于部分体积巨大且无法由内镜取出的结石，本研究团队在国内率先开展胰管结石体外震波碎石术(ESWL)，碎石成功率达100%，平均碎石次数仅2.5次，并发症发生率仅2%，成功突破国际禁忌，完成对结石嵌顿、合并囊肿等疑难病例的治疗[12]，并且节约了医疗资源(平均费用仅为1 200元)。研究证实，ESWL对儿童和老年CP患者均安全有效，不影响儿童患者的生长和发育。Li等[13]率先提出CP患者ESWL治疗并发症分类分级标准。2018年，胰腺结石诊疗辅助决策系统建立，通过人工智能辅助临床医师制定治疗方案，为胰腺结石精准碎石治疗奠定基础。

经过长期研究，最终形成了“药物(Medicine)→ESWL→内镜(Endoscopy)→手术(Surgery)”的CP“MEES”治疗新体系。上海长海医院累计治疗CP 12 000余例次(为全球最多)，总有效率>95%，并发症发生率<5%，手术率降至5%。2017年，本研究团队主编了国内首部相关专著：《慢性胰腺炎：基础与临床》及其英文版ChronicPancreatitis：fromBasicResearchtoClinicalTreatment(Springer)。2018年，由中国医师协会胰腺病专业委员会慢性胰腺炎专委会[9]组织牵头，在广州召开会议更新了我国慢性胰腺炎诊治指南和胰腺外分泌功能不全诊治规范。

3 胰腺癌

近年来胰腺癌发病率逐年升高，据上海市疾病预防控制中心统计，2006年达12.17/10万。据估计，到2030年，胰腺癌或将成为所有恶性肿瘤中的第2位致死原因。近90%的胰腺癌确诊时已为中晚期，生存期不足6个月。胰腺癌如能早期诊断，并及时手术，可显著改善预后。胰腺影像学检查费用高，导致临床上长期缺乏胰腺癌早期筛查的标志物和方法。

3.1 胰腺癌早期诊断新方法 本研究团队在国内率先建立鼠类肉瘤病毒癌基因(kirsten rat sarcoma viral oncogene，K-ras)的基因突变定量检测新方法，提高外周血K-ras基因突变检出水平，可有效弥补糖类抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)对早期胰腺癌诊断能力的不足。将该技术联合胰腺细针穿刺物细胞学检测，可使胰腺癌诊断阳性率由61%提高到89%[14]。共筛选出7种可用于胰腺癌诊断的血清miRNA分子，其中首次报道与血清miRNA-16和miRNA-196a联合检测可提高CA19-9对早期胰腺癌的诊断敏感度。超声内镜引导下细针穿刺术(endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration，EUS-FNA)诊断早期胰腺癌的准确率达95.6%，高于超声、CT、MRI检查，且EUS-FNA安全性高，并发症发生率<1%[15]。使用EUS弹性成像技术，将胰腺癌诊断敏感度和特异度分别提高到97.9%和94.3%。2013年，本研究团队主编了国内首部相关专著：《胰腺微创病理组织学与细胞学诊断技术》。

3.2 胰腺癌外科术式改良 因胰腺为腹膜后器官，胰腺癌易侵犯周围血管，术中无法完整切除淋巴结，胰腺癌手术切除率仅为70%，胰瘘等严重并发症发生率高达5%～10%。上海长海医院金钢教授团队，率先改良3种胰腺癌外科术式，改进传统胰十二指肠切除手术的技术路线，完善血管切除和重建技术，实施区域淋巴结廓清术，将胰腺癌手术切除率由75.3%提高至82.5%，胰瘘发生率和手术死亡率仅为7.5%及1.5%，1年生存率达60%。

3.3 中晚期胰腺癌内镜介入治疗新技术 Jin等[16]采用超声内镜引导下胰腺癌放射性粒子种植术，对患者进行持续低剂量内照射，可将胰腺癌患者的中位生存期延至9个月，总体有效率达到59.1%，降低术后疼痛评分，有效提高了患者的生存质量，无严重并发症发生。Liu等[17]成功研制了可承载放射性碘粒子的塑料引流支架，具有引流和局部放射治疗的双重疗效，属国际上首次报道。使用该支架临床治疗47例Ⅳ期胆胰恶性肿瘤患者，将平均中位生存期延长至14个月，最长超过48个月。放射性碘粒子对神经节细胞具有杀伤和诱导凋亡的作用，Wang等[18]采用超声内镜引导下腹腔神经节放射性碘粒子植入术治疗120例胰腺癌疼痛患者，术后疼痛评分和吗啡使用量均降至术前70%，并可维持5个月以上，且无并发症发生。上海长海医院胰腺外科利用3种新技术累计治疗500余例中晚期胰腺癌患者，1年生存率由15%提高至27%，显著提高患者的生存质量。

4 胰腺疾病平台建设

1980年，中华医学会成立消化病分会并召开了一次小型全国胰腺疾病学术会议。2003年，中华医学会消化病分会胰腺病学组在上海主办了全国胰腺疾病学术大会。为进一步搭建全国胰腺疾病多学科诊疗和科研平台。2014年，中国医师协会胰腺病学专业委员会成立，是全国唯一的胰腺疾病二级学术团体，先后设立胰腺病学专业委员会的青年委员会和急性胰腺炎、胰腺癌、慢性胰腺炎、胰腺神经内分泌肿瘤4个学组。针对胰腺癌等重大胰腺疾病的诊治进行广泛研究，有力促进了我国胰腺疾病诊治的规范化并与国际接轨。至今已召开4次中国医师协会胰腺病学专业委员会学术年会，成为胰腺病领域的全国盛会。2017年，中国医师协会胰腺病专业委员会慢性胰腺炎学组成立，上海长海医院廖专教授当选首任学组组长，通过整合各学科优势医疗资源，建立长海胰腺疾病多学科团队，聚焦CP基础研究和诊疗模式探索，逐渐形成了极具特色的CP治疗“长海模式”。

此外，《中华胰腺病杂志》创刊于2001年，是由中华医学会主办的我国目前唯一的胰腺病学学术期刊，对于推动有关科研和临床实践发挥了导向性作用，提高了我国胰腺疾病诊断与治疗水平。2015年，上海长海医院消化科获批成立上海市胰腺疾病研究所，开展胰腺疾病基础与临床转化研究。2017年，国家民政部门正式批准国家胰腺病诊疗技术创新联盟，国内47家“产-学-研-医-用-管-政”单位加盟，提升了我国胰腺病临床转化和技术研发的核心竞争力。

通过全国胰腺研究同行的共同努力，取得了一些成绩，但是胰腺疾病目前仍然是世界性的诊治难题，还有很多问题尚待研究明确。例如，如何进一步有效提高SAP的救治成功率；能否根治CP；如何提高胰腺癌早期诊断率。希望在未来十年，中国学者能够沉住气，完成高水平的基础与临床研究，在部分学术领域的成果能够引领世界，独树一帜。