2型糖尿病及降糖药物与癌症发生关系的研究进展

张莹莹，李明龙，陈海燕

(1山东大学附属省立医院，济南250021；2莱芜钢铁集团有限公司医院)

流行病学统计资料[1]显示，2型糖尿病患者中某些癌症的患病率较未患糖尿病人群明显增加，如肝癌、子宫内膜癌、胰腺癌、乳腺癌、结/直肠癌等。Chen等[2]荟萃分析发现，2型糖尿病患者中多个部位的癌症死亡风险显著增高。2型糖尿病与癌症之间互相作用、影响,但具体作用机制仍未明了。目前对于2型糖尿病与癌症之间关系的探讨主要集中于糖尿病病因、生物学机制及降糖药物等方面，因病因方面的探讨已经有多篇文献报道,现着重从生物学机制及降糖药物两方面对相关文献进行综述。

1 2型糖尿病与癌症发病的关系

2型糖尿病导致癌症发生风险增加与多种发病机制相关，主要与2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗、高胰岛素血症状态、长期的高血糖状态以及慢性炎症反应等多种生物学机制的作用有关。

1.1 高胰岛素血症与胰岛素抵抗 胰岛素是受内源性或外源性的物质诸如葡萄糖等的刺激后，由胰腺内分泌部的胰岛β细胞所产生的体内惟一的一种可以发挥降糖作用的激素。胰岛素主要的生理作用是促使葡萄糖合成糖原、脂肪、蛋白质类物质的效率增加，从而降低血糖。当上述胰岛素作用机制因各种原因而减弱时，即葡萄糖摄取和利用效率降低，血糖水平便会相应增加。同时，机体可以代偿性分泌并释放过多的胰岛素而产生高胰岛素血症状态，以维持机体血糖的稳定。多项荟萃分析[3]表明，胰岛素抵抗与多种癌症的发病风险增加有关，如结/直肠癌、胰腺癌、乳腺癌和子宫内膜癌等。

胰岛素在癌症发生中的作用主要与胰岛素受体、胰岛素样生长因子(IGF)受体和胰岛素样生长因子本身有关。实验[4]表明，多种肿瘤细胞中的胰岛素受体、IGF受体及其混合受体均有过度表达，肿瘤细胞还具有产生胰岛素/胰岛素样生长因子-1(IGF-1)受体的能力，这些受体可被胰岛素、IGF-1、IGF-2激活。高胰岛素血症可抑制肝脏生成IGF结合蛋白，使血液中游离IGF-1增加，IGF-1对靶细胞具有促进增殖、抗凋亡作用，比胰岛素的促有丝分裂作用强多倍[5]，血液中胰岛素及IGF-1水平显著升高，并与其受体结合后可通过促进细胞的有丝分裂促进肿瘤细胞增殖和转移以及血管的生成[6]。

1.2 高血糖状态 高血糖与癌症的发病风险呈正相关，尤其是消化道癌症，高血糖被认为是癌症的独立危险因素[7]。正常细胞在有氧状态下主要通过氧化磷酸化即三羧酸循环途径为机体提供能量，而许多癌细胞在有氧状态下主要依赖糖酵解途径获得能量，即Warburg效应[8]。癌细胞对葡萄糖摄取率和糖代谢率均较高，因此高血糖环境可能为这些癌细胞的存活和增殖提供必要条件。高血糖的增殖作用与葡萄糖受体、蛋白激酶C和过氧化物酶体增殖物激活受体α以及表皮生长因子等多种物质在恶性肿瘤细胞中的过度表达有关。

持续的高血糖状态不仅可以促进恶性肿瘤细胞的增殖，而且能够促进肿瘤细胞的转移，并促进其抗凋亡机制。其抗凋亡的作用主要是由于血糖水平升高后，使能降解缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)的脯氨酰羟化酶水平明显降低，作为维持肿瘤细胞存活的关键调节因子，HIF-1α的水平明显升高后可使肿瘤细胞的抗凋亡能力增强。此外，高血糖环境还可显著增加恶性肿瘤细胞的侵袭能力，主要通过上皮向间充质转化过程实现[9]。

1.3 慢性炎症反应 糖尿病导致的慢性炎症促进肿瘤发生的机制目前尚不完全明确。2型糖尿病与肥胖密切相关，而肥胖可促进脂肪组织的慢性炎症反应，脂肪组织作为活跃的内分泌器官，可产生游离脂肪酸、白介素-6、肿瘤坏死因子-α、瘦素、C反应蛋白等炎症标志物[10]，从而使机体处于长期的慢性炎症状态。越来越多的证据表明，慢性炎症与癌症的风险增加有关，多种炎性介质存在于肿瘤细胞的微环境中，这些炎性介质可调节基质细胞和肿瘤细胞的增殖、生长、信号传递和分化等过程，从而影响肿瘤的形成与进展[11]。

除以上因素外，2型糖尿病患者免疫功能受损、遗传易感因素、精神因素、某些维生素等微量元素缺乏等在恶性肿瘤的发生过程中也发挥了重要作用。

2 糖尿病降糖药物与癌症发生的关系

降糖药物为糖尿病最主要的治疗方法，其可影响细胞的生长、增殖和代谢等过程，进而影响细胞的潜在致癌性。不同种类降糖药物具有不同的作用机制，其对癌症发生发展风险的影响也存在一定差异。

2.1 双胍类 双胍类中的代表药物为二甲双胍，属胰岛素增敏剂，可改善胰岛素抵抗，现被推荐为治疗2型糖尿病的基础用药。近年研究[12，13]发现，二甲双胍不但可以使糖尿病患者的血糖下降，在降低糖尿病患者某些恶性肿瘤的发病风险上也具有一定效果，如胰腺癌、结/直肠癌等。二甲双胍的主要药理作用是通过抑制肝葡萄糖输出，改善外周组织对胰岛素的敏感性、增加对葡萄糖的摄取和利用而降低血糖及胰岛素水平。此外，二甲双胍可通过激活一磷酸腺苷活化的蛋白激酶信号系统后，使癌细胞中mTOR信号减少，导致蛋白质合成减少，癌细胞增殖降低[14]，从而使恶性肿瘤的发病风险明显下降。

2.2 噻唑烷二酮类 此类的降糖药物可以激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)，从而使组织细胞对胰岛素的敏感性增强。有研究[15]表明，噻唑烷二酮类药物尤其是曲格列酮和西格列酮可能通过PPARγ诱导癌细胞的细胞周期阻滞、分化和凋亡，从而发挥其抗肿瘤作用。然而尚有文献报道吡格列酮则可增加糖尿病患者膀胱癌的患病风险，因此不同种类的噻唑烷二酮类降糖药对癌症的影响也有所不同。

2.3 磺酰脲类 磺酰脲类降糖药属于促胰岛素分泌剂，主要作用于胰岛β细胞膜上的ATP敏感的钾离子通道，促进钙离子内流及细胞内钙离子浓度升高，从而促进胰岛素释放，使血糖下降。目前关于磺脲类对肿瘤风险的影响尚存在争议，多数认为磺脲类药物可能会增加糖尿病患者的肿瘤风险，不同种类磺脲类药物对糖尿病患者癌症风险的影响也不同。磺脲类药物促进胰岛素水平升高，可能具有促肿瘤活性，然而其关闭钾离子通道的作用则被认为与抗肿瘤效应存在一定关联[16]。

2.4 外源性胰岛素 外源性胰岛素主要通过直接增加胰岛素水平发挥降糖作用，有研究认为胰岛素可增加糖尿病患者癌症的患病风险，Karlstad等[17]通过对糖尿病患者胰岛素使用与相关癌症风险的队列分析和病例对照研究进行系统回顾和Meta分析，发现与非胰岛素使用者相比，使用胰岛素的糖尿病患者患前列腺癌的风险降低，肝、胰、肾、胃和呼吸道恶性肿瘤的风险增加。甘精胰岛素可降低结肠癌的患病风险,而增加乳腺癌的患病风险。而一项临床队列研究[18]则发现甘精胰岛素治疗组与NPH治疗组肿瘤风险差异无统计学意义，甘精胰岛素并不增加肿瘤发病风险。总体而言，目前尚无充分证据证明胰岛素及胰岛素类似物会增加糖尿病患者患癌的风险，还需要更多长期前瞻性研究来证实胰岛素及其类似物与恶性肿瘤发病风险的关系。

2.5 胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂与二肽酰肽酶-4(DPP-4)抑制剂 GLP-1受体激动剂可促胰岛素分泌并减少胰高血糖素的分泌，DPP-4抑制剂则通过抑制降解GLP-1的酶DDP-4以提高GLP-1的水平。由于两类药物的临床应用时间较短，目前关于二者对癌症风险的影响尚无一致结论。一些研究[19]发现，GLP-1激动剂或DDP-4抑制剂的应用可导致胰腺癌和甲状腺癌的风险增加，Monami[20]等则发现，GLP-1受体激动剂不增加胰腺炎及胰腺癌的风险，与胆石症的风险增加有关。两类降糖药物与恶性肿瘤的临床关系仍需更多长期前瞻性研究以证实。

综上所述，2型糖尿病的多种病理生理机制如胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高血糖状态和肥胖相关的慢性炎症等均可促进癌症的发生发展。降糖药物在治疗糖尿病的同时可改变癌症的发病及死亡风险，不同种类的降糖药物对恶性肿瘤的作用也不尽相同。因此，更多的临床及基础研究尚有待开展，以探讨二者之间的确切相关性，从而提高许多恶性肿瘤的早期诊断率，并有助于改善癌症患者的预后。