奥沙利铂相关周围神经病变的中医药外治进展＊

孙 焱，李 丹，曹 雯，霍介格

（1.南京中医药大学第三临床医学院 南京 210023；2.南京中医药大学附属中西医结合医院 南京 210028）

奥沙利铂（oxaliplatin，OXA）是第三代铂类抗肿瘤药物，具有抗瘤谱广，消化道反应、骨髓抑制等副反应轻的优点，为临床治疗消化系统肿瘤的常用药物[1]。OXA与氟尿嘧啶（5-FU）有较好的协同作用，二者联合使用的FOLFOX方案是结直肠癌标准化疗方案[2]。奥沙利铂相关周围神经病变（Oxaliplatin-induced peripheral neuropathy，OIPN）是OXA 的主要副作用，发生率可高达89%[3]。目前OIPN 的产生机制不明，NCCN 指南暂无推荐治疗，调整化疗剂量是预防OIPN的有效方法。

1 现代医学对OIPN的认识

OIPN 的临床表现有急性与慢性之区别。急性神经病变是在首次给药数小时至2天内出现冷触发性手足、口周、咽喉的感觉异常和肌肉痉挛；慢性神经病变则表现为持续性手足麻木、刺痛、或感觉异常，甚至精细动作困难，它是由于铂类化合物在背根神经节累积导致神经元萎缩和凋亡，其症状发生与OXA的总累积剂量有关[4]。有65-98% 的患者在第1次治疗期间和之后立即出现冷诱导或冷加重的神经性疼痛症状，越早出现症状的患者在随后的治疗周期中更容易出现日益严重的神经病变[5]。

OIPN的发生机制尚无定论，目前多认为急性神经病变的机制为OXA 代谢产物草酸离子与钙和镁发生螯合反应，改变了钠离子通道，引起不应期延长，导致感觉-运动神经元传导亢进，使周围神经出现暂时性的敏感性和兴奋性升高[6]。慢性神经病变与铂蓄积有关，蓄积于背根神经节的铂类达到一定剂量后，通过水合作用与神经元DNA 形成复合物，导致神经元凋亡，从而出现持续性四肢感觉异常[7]。

目前临床防治OIPN的主要方法有保护神经、影响离子通道、镇静止痛等。神经保护剂如还原型谷胱甘肽、氨磷汀、维生素B等均被报道对OIPN有预防作用[8-10]，但临床证据级别不高。影响离子通道的药物如钙镁合剂在现有Ⅲ期临床研究和系统评价结果中，均显示其对OIPN 无预防作用[11,12]。镇静类药物如文拉法辛对OIPN 的防治作用尚存在争议[13]。总体上目前临床尚无特异性干预方法。

2 中医学对OIPN的认识

OIPN 以四肢感觉异常、麻木刺痛为主要临床表现，与中医的肌肤麻木不仁之症相一致，属中医学“痹证”、“血痹”、“不仁”之病，目前多数医家认为OIPN 属“血痹”范畴[14,15]。《灵枢·九针》：“邪入于阴，则为血痹”，这里的“阴”指阴血，这句话简要阐释了血痹的病机在于邪毒入侵血脉，损伤气血，致血行不畅，四末失养。OIPN有遇冷触发或加重的特点，故认为其病机还与阴寒凝滞相关，临床常以活血通络、益气养血、温经散寒为治疗原则。中医对于OIPN的防治方法较多，临床疗效显著，除内服中药外，还有中药外治、针灸等。

外治法是中医防治疾病的重要方法，《内经》载：“上之下之，摩之浴之，薄之劫之，开之发之，适事为故”[16]，指出按摩、药液洗浴是治疗疾病的方法之一。仲景在《金匮要略·脏腑经络先后病脉证第一》中云：“四肢才觉重滞，即导引、吐纳、针灸、膏摩，勿令九窍闭塞”[17]，认为在疾病早期用外治法能够治疗疾病，预防传变。清代医家吴尚先认为:“外治之理即内治之理，外治之药即内治之药，所异者法耳”[18]。中药外治是将中药外用于局部，其优势在于提高了局部药物浓度，使药物直达病所。目前，中药外治被临床广泛用于防治OIPN，并有较好的疗效。

3 中医外治治法

3.1 活血化瘀法

徐敏等[19]认为OIPN属中医学“痹证”范畴，其病机以正虚为本，气滞血瘀为标，以自拟活血化瘀外洗方取得较好疗效。研究将40例接受OXA化疗的肿瘤患者,随机分为治疗组和对照组各20例，治疗组以活血化瘀方外洗，对照组无干预措施；结果显示，治疗组OIPN发生率为25% ，对照组为60% ，两组差异有统计学意义（P<0.01）。袁野[20]认为OIPN 由营血亏虚，因虚生风而致四肢手足的麻木，运用“治风先治血，血行风自灭”的方法，自拟活血通经汤外用防治OIPN，将55例使用OXA 化疗患者随机分为治疗组27 例及对照组28 例，治疗组以活血通经汤泡洗，对照组仅以温水浸泡四肢，治疗组OIPN的发病率为48.1% ，对照组神经毒性的发病率为82.1% ，两组差异存在统计学意义（P < 0.05）。汤秀红[21]认为本病由于正气不足、邪毒内侵而致血瘀、血虚为患，并将40例OXA化疗患者随机分为治疗组和对照组各20 例，治疗组给予自拟活血通络方外洗，对照组予甲钴胺肌注；结果显示，治疗组有效率为75% ，对照组仅为35% ，两组对比有显著差异（P<0.05），表明该活血通络外洗方疗效优于甲钴胺。中医外治常用的活血化瘀药有红花、川芎、姜黄、延胡索等。研究表明，红花中的羟基红花黄色素（HSYA）能够抑制血小板活化，改善局部微循环，从而发挥发挥保护神经细胞的作用[22]；姜黄中的姜黄素可减轻线粒体功能障碍所导致的氧化应激，从而缓解OIPN[23]；川芎嗪能够增强Nrf2 调节谷胱甘肽，并抑制缺氧诱导的因子NOX2 以增加活性氧产生，改善氧化应激，保护神经活性[24]；延胡索素可通过激动和拮抗多巴胺D受体减轻慢性神经痛[25]。

3.2 温经散寒法

吴盛[26]结合OIPN遇冷加重的特点，认为本病证属阳虚寒凝经脉，将60例接受OXA化疗的患者分为治疗组和对照组各30 例，治疗组以自拟温经通络方外洗，对照组无干预措施，结果发现治疗组Ⅲ-Ⅳ级感觉神经毒性级发生率为3.4% ，对照组Ⅲ-Ⅳ级感觉神经毒性发生率为11.7% ，差异有统计学意义，而2 组总神经毒性发生率差异无统计学意义。杨春娣[27]应用具有温经散寒功效的外洗方防治OXA所致神经病变，并指出本病主要病机为寒凝经脉，当以“温经散寒”为治疗大法，根据此治法自拟桂枝细辛汤外洗用于OXA化疗患者，结果显示化疗后中药熏洗组出现神经毒性程度轻于单纯化疗组（P<0.05）。黄维娜等[28]将温阳与活血并用，将79 例OXA 化疗患者分为中药组40 例和对照组39例，中药组以桂枝、川芎、红花、桑枝、牛膝五味中药煎汤外洗，对照组以温水浸泡四肢，评价疗效发现中药组神经毒性发生率为55.0% ，与对照组发生率（79.5% ）相比有明显差异（P<0.05）。温经散寒常用桂枝、肉桂、附子等，桂枝和肉桂中的桂皮醛可抑制NO生成及iNOS 和COX-2 的蛋白表达，起保护神经的作用[29]；附子及其有效成分尼奥宁（neoline）能有效减轻OXA诱导的DRG神经元中神经突伸长的减少，缓解小鼠的冷痛和机械痛的症状[30]。

3.3 益气养血法

孙一予等[31]认为麻为血痹，木为气虚，OIPN 麻木兼见，故为气血两虚。唐武军等[32]认为OIPN病机为气血亏虚，痰瘀阻滞导致经络不通，自拟养血温经通络泡洗方用于54 例OXA 化疗患者，对照组51 例给予单纯化疗，化疗结束后两组比较，发生率和严重程度均明显降低（P<0.05）。黄振步等[33]认为OIPN属于“血痹”范畴，其病机以气血两虚为本，并观察仲景治疗血痹之黄芪桂枝五物汤之疗效，将60例使用OXA化疗的患者分为治疗组和对照组各30 例，治疗组以该方熏洗足部，对照组以单纯化疗，发现研究组神经毒性发生率为26.7% ,对照组为83.3% ,两者差异有统计学意义（P<0.01），同时，研究组与对照组相比，感觉神经传导速度下降幅度较小（P<0.01），而两组运动神经传导速度治疗前后无明显差异，提示黄芪桂枝五物汤外洗主要作用于感觉神经，而对运动神经无明显影响。Cheng等[34]发现黄芪桂枝五物汤提取物AC591 能够下调炎症和免疫反应，减轻背根神经节的损伤。益气养血常用中药有黄芪、桂枝、当归、人参等，黄芪水醇提取物对奥沙利铂诱导的脂质过氧化、蛋白质和DNA氧化有保护作用[35]；当归中的绿原酸、槲皮素和木犀草素可保护神经2A 细胞，并清除羟自由基和细胞内活性氧，以达到抗氧化应激、保护神经细胞的作用；人参中的人参皂苷能够回升NGF 水平，减少DRG 细胞的凋亡，减缓铂蓄积导致的神经毒性[36]。

3.4 祛湿通络法

姜靖雯等[37]认为化疗药物属于外邪湿毒，湿毒内侵导致瘀阻血脉，故见四肢麻木疼痛，临床观察具有祛风湿通经络的四藤一仙汤外洗对OIPN的预防作用，将150例接受OXA化疗的患者随机分为预防组和对照组各75 例，治疗组予四藤一仙汤外洗，对照组以单纯化疗，结果显示预防组的OIPN 发生率、严重程度较对照组有显著降低，且预防组患者OXA累积剂量高于对照组（P<0.05），故得出结论：四藤一仙汤外洗能够降低OIPN 发生率、减轻严重程度、增加患者对OXA的耐受剂量。侯爱画等[38]用湿热浸淫，气滞血瘀解释OIPN的病机,治疗以清热化湿,活血通络为法，将66 例患者随机分为治疗组32例及对照组34例，治疗组予化疗加柏川熏洗液外洗，对照组予单纯化疗，结果治疗组神经毒性发生率较对照组明显降低（P<0.05）。祛湿通络常用中药有黄柏、鸡血藤、忍冬藤、威灵仙等，鸡血藤提取物SCE通过减少JNK和p38MAPK神经胶质细胞活化，减轻氧化应激和细胞凋亡，并且能够提高脑源性神经营养因子（BDNF）的水平；黄柏中的小檗碱可逆转Aβ 25-35 诱导的神经细胞凋亡[39]，具有神经细胞保护作用，其作用靶点及对OIPN 的治疗效果尚需进一步研究；目前忍冬藤、威灵仙对OIPN的作用机制尚不明确，可能与其抗炎作用有关[40,41]。

4 中医外治方法

4.1 中药外洗

中药外洗是用中药水煎剂或中药颗粒溶解于热水中浸泡手足的方法，药物通过受热打开的毛孔，更易进入血液循环，是目前临床最常用的中药外治法。李丹青等[42]观察温经活血方外洗防治OIPN的临床疗效，将65例结直肠癌患者随机分为试验组及对照组，对照组单纯化疗，试验组以温经活血方温浴四肢，结果发现温经活血方外洗可显著降低OIPN 的发生率（P<0.05）。一项纳入了180例接受OXA化疗患者的随机对照研究亦得出相似结果，研究用自拟通痹汤熏洗患者四肢，减少了OIPN的发生率，减轻了其反应程度[43]。方灿途等[44]用双筋龙汤泡洗与化疗同用，结果显示中药组患者神经毒性发生率、分级均低于安慰剂组，差异具有统计学意义。此外，郭芸婷[45]、张静[46]、叶富英[47]、倪红[48]、杨中[49]等均用自拟方预防OIPN，都在不同程度上降低了OIPN发生率，获得较好疗效。

中药外洗不仅在预防OIPN上有良好效果，有研究显示亦可用于OIPN的治疗。韩芸[50]将60例OIPN患者随机治疗组和对照组，两组均使用弥可保注射液肌肉注射，治疗组同时用具有温经活血，解毒化瘀功效的“雪莲通络汤”熏洗OIPN 四肢，结果显示治疗组、对照组有效率分别为86.67% 和50.00% ，治疗组对奥沙利铂神经毒性作用治疗效果明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），表明“雪莲通络汤”能够缓解OIPN的症状，其治疗作用有待进一步开发。刘新平[51]等自拟温经活血方外洗治疗35例OIPN患者，2周后观察周围神经毒性分级变化，结果为治愈10例，有效19例，无效6例，总有效率为82.9% ，表明该自拟方对OIPN具有较好缓解作用。

4.2 中药熏蒸

中药熏蒸疗法是将中药汤剂用煮沸，使产生的蒸汽熏蒸局部或全身，其原理与中药泡洗类似，将热和药物同时作用于体表，腠理舒张，促进经皮吸收，并可加速血液循环。经临床试验证实，中药熏蒸对OIPN具有防治作用。许丽妍[52]将50 例需用OXA 化疗的肿瘤患者，随机分为对照组和治疗组各25 例，在化疗的同时给予对照组热水袋暖手，治疗组在对照组基础上使用温阳活血中药熏蒸，发现治疗组OIPN发生率明显低于对照组，且发生时间晚，持续时间短（P<0.05），此研究表明中药熏蒸对OIPN 有一定预防作用。中药熏蒸缓解OIPN 症状的作用被另一项研究证实。周惠[53]将74例已出现OIPN的患者随机分成两组，两组均口服维生素B类，治疗组在此基础上加通络活血中药熏蒸治疗，发现治疗组总有效率为89.5% ，对照组为58.3% ，两组比较差异有统计学意义，得出结论：局部中药熏蒸治疗OIPN疗效显著，提高了患者化疗的完成度。

4.3 中药涂擦

中药涂擦是将中药制成水剂、膏剂、油剂、酊剂等，直接涂于患处的治疗方法，具有便捷、安全、有效的特点。王晓燕[54]等用中药涂擦的方法防治OIPN 取得满意效果，将64 例正在接受OXA 化疗的患者，随机分为治疗组和对照组各32例，分别予中药和安慰剂涂擦手足。研究者根据入组时OIPN 的严重程度分组评估效果，发现仅起初无症状组及感觉异常伴功能障碍组的疗效有统计学差异，表明中药涂擦更适合用于预防OIPN、辅助治疗严重的OIPN。此研究根据患者入组前情况进行分类比较，得出结果更具有临床指导价值，然而样本量偏小，其结果有待更大样本研究验证。

4.4 中药贴敷

中药贴敷是将制成膏状的中药，外敷于穴位或患处的治疗方法，是中医外治经典方法之一，源自《五十二病方》[55]中“以蓟印其中颠”之法。中药贴敷通过药物作用于皮部，刺激局部腧穴，通过经络传导，以调节相应的脏腑，临床不仅常用于外伤、局部皮肤关节神经及骨病，还可用于呼吸系统、消化系统等内科疾病。吴燕[56]等将120 例FOLFOX 方案化疗病人随机分为治疗组和对照组各60 例，在化疗的同时，治疗组以自拟温经活血方贴敷于上下肢穴位，对照组仅以热水袋暖手，结果显示治疗组OIPN的发生率、发生程度均低于对照组，且治疗组发生时间较对照组晚，持续时间较短，差异具有统计学意义。在预防OIPN方面，穴位贴敷具有一定效果。唐玉英[57]为研究自制如意金黄膏外敷对OIPN 的治疗作用，将85 例患者随机分为治疗组45 例和观察组40 例，两组均常规应用B 族维生素，治疗组加用自制如意金黄膏外敷于化疗穿刺点上方，观察组使用热水袋热敷，治疗组症状缓解率明显高于对照组（P<0.01），表明如意金黄膏外敷对OIPN 症状具有良好疗效，可用于缓解患者症状。

4.5 中药竹罐

中药竹罐疗法是将竹罐与中药汤剂一同煮沸，后取出竹罐，迅速甩净沸水滴后，立即紧扣于腧穴或患处，利用空气热胀冷缩的原理，使竹罐吸附于局部的治疗方法。为了获得较好的吸附力，常选用口径如拇指粗细的竹罐。用中药竹罐将热力、药力、竹罐吸附力同时作用于患肢，可达到活血化瘀、温通经络之效。华燕[58]将用FOLFOX 方案化疗的168例患者随机分为观察组和对照组各84例，观察组化疗期间每天用中药竹罐拔于四肢下端，留罐15 min，对照组用热水袋暖手，4周期后观察患者OIPN 反应发生率，观察组为13.1% ，对照组为53.6% ，效果显著（P < 0.05），指出中药竹罐疗法有活血通络、修复神经损伤的作用，对预防OIPN有效。

4.6 针灸疗法

针灸是中医外治的重要方法之一。现代研究表明，针灸具有调节神经递质和神经激素的释放、激活下行疼痛抑制通路、抑制炎症因子的释放的作用[59-61]。一项前瞻性队列研究用激光针灸疗法治疗17名OIPN患者，结果显示，患者经治疗后周围神经病变的各项症状评分均减低，触摸检测阈值、冷触发性疼痛消退潜伏期均有明显改善（P<0.05），表明激光针灸能明显缓解OIPN症状的发生率和严重程度[62]。然而，另一项针刺治疗OIPN 的随机对照试验却得到阴性结果。王彬[63]将60例使用含OXA化疗方案治疗的大肠癌患者随机分为治疗组和对照组各30例，治疗组针刺手足阳明经俞穴，对照组肌注腺苷钴胺。结果显示，两组感觉、运动神经障碍总有效率比较均无统计学意义（P>0.05），由此可得针刺治疗大肠癌患者OXA 化疗引起的周围神经病变疗效与腺普钻胺肌注无差别。许炜茹等[64]通过观察针刺对32 例紫杉醇或OXA 引起周围神经病变患者的影响,发现紫杉醇引起感觉神经障碍的总有效率为88% ，OXA 的总有效率为39% ，针刺治疗OXA 引起的感觉神经障碍较紫杉醇的总有效率低。目前，关于针刺治疗OIPN的各研究之间结果差异大，这可能与针刺的方法及选取的穴位差异有关。针刺对于不同化疗药物引起的周围神经病变的疗效是否存在差异仍有待进一步研究。

5 结语

中医外治具有安全、简便、有效的特点，能够降低OIPN 发生率，并缓解其临床症状，被临床广泛使用。然而目前关于中医外治OIPN 的临床研究仍存在诸多不足。一是中医对OIPN证候的认识不统一，在上述的临床研究中对OIPN 的中医证候缺乏系统性认识和处理；二是所用的外治方亦多依据个人经验选方，疗效参差不一。三是所纳入的研究多为单中心、小样本的疗效观察，缺少随机、盲法的实施，所得出的结果证据质量不高，整体缺乏设计严谨、多中心、大样本的随机对照试验进一步检验。另外，中医外治方法各有特色，如中药外洗以温水洗浴四肢，促进局部血液循环，可有效预防化疗所致神经毒性[65]；中药贴敷以药物持续作用于局部，药力持久；针刺能够导致内啡肽和脑啡肽的释放[66]，起效迅速。但是这些不同外治法的适应症是否存在不同，或者不同的疗法之间是否有协同作用，目前尚缺乏相关的临床研究支持。

外治为中医的特色疗法，近年来对中医外治法防治OIPN的临床研究也逐增多，但对于中药外治法作用机制的研究较少。然而，仅有少量的研究提示，中药外用温经通络散改善OIPN 的机制可能与抑制脊髓背角星形胶质细胞活化，进而抑制其介导的伤害性信号传递有关[67]。中药外用防治OIPN 的研究主要是以中药复方为主，其起效中药及效应成份、作用靶点、不同给药途径的药代动力学差别等方面有待于进一步探究。今后需要在总结经验与科学研究的基础上，进一步提高临床研究的水平，以期为临床提供更高级别的临床证据，另外相应的基础研究也有待加强，以深入探讨其可能的机制，为临床上更好运用中医外治疗法防治OIPN提供实验依据。