首发呼吸肌受累伴胸腺瘤重症肌无力1例并文献复习

杨 华，张克利，李 宁，张莉莉

［作者单位］261021山东潍坊，陆军第80集团军医院（杨华，张克利，李宁，张莉莉）

重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是一种较为常见的自身免疫性疾病，眼肌麻痹、复视是最为常见的首发症状，也可累及面肌、咽喉肌、四肢肌群，以呼吸道症状为首发表现的病例较罕见。除常规药物外，新型免疫抑制剂、生物制剂、血浆置换、机械通气等对于难治性重症肌无力及肌无力危象的救治起到重要的作用。该文报道1例首发呼吸肌受累的伴胸腺瘤重症肌无力，结合国内外相关文献进行归纳分析，以提高医师对该病的认识。

1 临床资料

患者，男，41岁，平素体健，无吸烟史，因憋气、呼吸困难、咳嗽1个月于2014年3月在笔者医院呼吸科就诊，查体：体温36.8℃，呼吸25次/min，口唇无发绀，两肺呼吸音粗，左下肺闻及湿啰音，未闻及干啰音。查血常规、红细胞沉降率、C反应蛋白、降钙素原正常，血气分析正常，痰培养及痰抗酸杆菌阴性，胸部CT示双肺纹理清晰，肺功能示阻塞性通气功能障碍，弥散功能正常，支气管舒张试验阴性，呼出气一氧化氮测定正常，纤支镜示支气管黏膜轻度充血，支气管黏膜病理检查见中性粒细胞，未见肿瘤细胞，抗酸染色阴性，真菌镜检阴性。抗感染治疗效果不佳，予吸入布地奈德、噻托溴铵、沙丁胺醇、茶碱缓释片、地氯雷他定治疗，病情好转，2014年5月复查肺通气功能无改善，拟诊小气道病变，继续吸入噻托溴铵、口服罗红霉素，2014年6月和2014年12月两次复查肺功能仍示阻塞性通气功能障碍，因临床症状明显缓解于2015年1月，故自行停药。2015年12月喘憋、呼吸困难、咳嗽加重，无发热，出现交替性双眼上睑下垂、复视，查体：体温正常，呼吸26次/min，两肺呼吸音粗，左下肺闻及湿罗音，未闻及干啰音。查血常规、C反应蛋白、降钙素原正常，血气分析正常，抗感染治疗症状无明显改善，查抗核抗体谱、肌酶谱、甲状腺功能三项正常，血清肿瘤标志物正常，头颅MRI无异常，新斯的明试验阳性，乙酰胆碱受体抗体阳性，乙酰胆碱酯酶抗体阴性，面神经重复神经电刺激低频结果呈阳性，再次行胸部增强CT提示胸腺瘤，诊断重症肌无力、胸腺瘤。给予糖皮质激素、溴吡斯的明、脑苷肌肽、薄芝糖肽治疗，上述症状明显缓解，1个月后行胸腺瘤切除术。术后1个月受凉致发热，体温最高38.9℃，咳嗽、咳黄痰，呼吸困难加重，再次右上睑下垂、复视，查血常规白细胞总数19.55×109/L，嗜中性粒细胞15.05×109/L，血气示Ⅰ型呼吸衰竭，考虑肌无力危象，予无创机械通气辅助呼吸，静脉应用甲泼尼龙、环磷酰胺、丙种球蛋白，口服溴吡斯的明及抗感染治疗，病情好转，以甲强龙及环磷酰胺维持治疗，临床症状逐渐消失，生活工作如常，2018年1月复查肺通气功能正常。

2 讨论

重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是一种以胸腺为靶器官、乙酰胆碱受体抗体（acetylcholine receptor antibodies，AChR-AB）介导、细胞免疫依赖的神经肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病，与胸腺的免疫应答相关。

2.1 症状 MG患者的首发症状以眼肌麻痹、复视最为常见，全身型如面肌、咽喉肌、四肢肌群受累，全身型亦不在少数，如吞咽困难、四肢肌无力等，呼吸肌受累往往发生于疾病后期。鲜有呼吸肌受累为首发表现的报道。该例首发表现为呼吸肌受累导致呼吸困难，较为罕见。

2.2 血清相关抗体检查 超过85%的患者血清AchR抗体呈阳性，少部分患者由肌肉特异性酪氨酸激酶蛋白 （muscle specifictyrosinekinase，MuSK）抗体、低密度脂蛋白受体相关蛋白4（lowdensity lipoprotein receptor-related protein4，LRP4）抗体介导。大约40%的AchR抗体阴性的患者MuSK抗体阳性，女性多发，MuSK-MG典型表现是急性发病、快速进展、累及颅叶、颈部和呼吸肌，早期呼吸功能减退，对大剂量免疫抑制剂反应差［1］。自2011年起，LRP4阳性MG已在日、德、美等国家被发现，我国近年亦有报道［2］，目前已被公认是除AchR抗体和MuSK抗体之外的第三种致病性MG相关自身抗体，极少伴随胸腺瘤［3］。血清抗体双阴性（AchR抗体和AchR抗体）的患者若出现疑似MG的症状，不能轻易排除MG，以免漏诊误诊。有患者因复视就医的报道，虽然AchR抗体和MuSK抗体均阴性，但最终通过单纤维肌电图检查和胸部CT发现胸腺瘤，确诊MG［4］。其他与MG相关的抗体还有肌联蛋白抗体（titin antibody，Titin Ab）、皮层肌动蛋白、Ryanodine受体（Ry R）抗体等。Titin抗体是胸腺瘤重症肌无力 （myasthenia gravis with thymo-ma，MGT）敏感而特异的血清学指标。Szczudlik等［5］经研究发现早发型重症肌无力（earlyonset myasthenia gravis，EOMG）伴胸腺瘤和晚发型重症肌无力 （late-onset myasthenia gravis，LOMG）titin抗体阳性占比均超过半数，EOMG伴发胸腺瘤的特异性高达99%，证明titin抗体在检测胸腺瘤方面有着重要的价值。

2.3 胸腺瘤的治疗 伴发胸腺瘤的MG更凶险，预后差，手术切除胸腺瘤可去除始动抗原，减少具有免疫活性的T淋巴细胞的生成，降低抗AChR抗体的合成，是MGT的首选和有效方法［6］。达芬奇机器人胸腺切除术是近年来发展的微创手术，尤其适于AchR抗体阳性和MuSK抗体阴性的MG患者，与胸腺瘤相关的MG患者Masaoka-Koga分期Ⅰ期和Ⅱ期均主张采取该术式［7］。对于青少年重症肌无力（juvenile myasthenia gravis，JMG） 胸腺切除术的可行性，国内外学者一直存在争议，对胸腺切除后影响患儿免疫功能和生长发育的担心是反对手术的主要观点。 Madenci等［8］对 2000年—2016年 16项JMG胸腺切除术的研究报告进行分析，充分认可该方法的安全性及有效性。

2.4 药物治疗 包括胆碱酯酶抑制剂和免疫抑制剂。胆碱酯酶抑制剂适用于所有类型MG，但不宜单独长期应用。免疫抑制剂常用药物有糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤等。糖皮质激素具有强大的抗炎和免疫调节作用，抑制AChR-Ab的合成，还可通过抑制骨骼肌中的其他抗体间接保护AchR，达成运动终板中AchR数量增加，被列为一线药物。但激素无法从根本上改变MG免疫病理过程，可联用其他免疫抑制剂。环磷酰胺是具有细胞毒性的烷化剂，通过干扰DNA和RNA的结构及功能，抑制免疫细胞的增殖和分化，对MGT疗效显著［9］。免疫抑制剂不良反应较大，可致类固醇性糖尿病、骨质疏松、消化性溃疡、肝肾功能损害和骨髓抑制等，部分患者因不耐受药物的不良反应而被迫中止治疗。基于此，新型免疫抑制剂愈来愈多地应用于临床，尤其适用于激素无效、不能耐受免疫抑制剂不良反应及难治性的MG。可选择的药物有他克莫司、吗替麦考酚酯、环孢素A等。有学者回顾分析了12项有关他克莫司治疗MG的研究报告，认为长期应用他克莫司是安全有效的［10］。吗替麦考酚酯主要用于器官移植后抗排异反应和自身免疫性疾病，通过抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶的活性，选择性阻断T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖，具有起效快、不良反应小的特点，单用或联用糖皮质激素均可，治疗MG的常规剂量1～2g/d，病情稳定后每12个月减量500mg/d［11］。环孢素A主要用于全身型和眼肌型MG，与糖皮质激素联用可以改善肌无力症状，降低AchR抗体滴度，不良反应较少。研究发现环孢素A对高龄患者也是安全有效的［12］。难治性MG指经过足量足疗程糖皮质激素和至少两种免疫抑制剂的治疗，病情仍无改善或恶化者，具有女性多发、起病年龄早、MuSK阳性、伴胸腺瘤等特点，病情重，预后差。MG的生物靶向治疗是近年来新兴的手段，在细胞分子水平应用单克隆抗体与特异性致病靶点相结合，为难治性MG提供了强有力的帮助。MG周围血中辅助T细胞增多，抑制T细胞减少，B细胞活性增强，产生过量AchR抗体。B细胞表面的CD20抗原是治疗MG的主要靶点之一，利妥昔单抗是人/鼠嵌合型IgG1单克隆抗体，与CD20抗原结合，干预B细胞的激活分化增生。一项针对512例MG患者的研究报告发现利妥昔单抗治疗用于难治性MG疗效显著，不良反应少，联用利妥昔单抗三周期后泼尼松剂量可减半甚至更多，降低了类固醇型糖尿病和高血脂的发病率［13］。AchR抗体阳性高滴度的患者若利妥昔单抗疗效不佳，换用重组人源化抗人白细胞介素-6受体（IL-6R）的单克隆抗体托珠单抗反应良好，该药主要用于治疗类风湿性关节炎，治疗MG的临床报道较少，其疗效和安全性有待于进一步研究证实，但不失为治疗难治性MG的新思路［14］。新近报道了1例难治性MG应用糖皮质激素、环磷酰胺、利妥昔单抗、硼替佐米仍难奏效，行自体同源造血干细胞移植术，两年后临床症状明显改善，停用所有口服药物，仅遗留复视，此例的成功经验为重症难治性MG患者的治疗提供了新的尝试［15］。

2.5 肌无力危象 肌无力危象是严重威胁患者生命的急重症，以呼吸衰竭为特征，手术本身、麻醉使用肌松剂、重度通气功能障碍、呼吸道感染皆可诱发肌无力危象，机械通气呼吸支持是抢救成功的关键，有效控制感染、足量胆碱酯酶抑制剂、激素冲击治疗可以提高救治成功率。2016年发表于《Neurology》的《重症肌无力管理国际共识》明确肯定了血浆置换和静脉注射免疫球蛋白在肌无力危象患者救治中的地位［16］。一项研究报告运用SP-36量表对接受血浆置换的重症肌无力危象患者进行评估，发现血浆置换能显著改善肌无力危象患者的生活质量［17］。维持性血浆置换对于MuSK抗体阳性的肌无力危象患者尤为适用［18］。

该病例以呼吸困难为首发表现，病初胸部CT正常，肺通气功能异常，按小气道病变治疗症状改善，直至1年余后出现双上睑下垂、复视等MG的特征性临床表现，胸部强化CT发现胸腺瘤，结合实验室和神经电生理检查，符合《中国重症肌无力诊断和治疗指南2015诊断标准》［19］，得以确诊。对于有MG典型临床表现的患者结合实验室检查、神经电生理和影像学检查，不难做出诊断，但对于仅有呼吸道症状且单纯以呼吸系统疾病难以解释的患者要警惕MG，强调随访的重要性。疑似或确诊MG的患者常规胸部CT检查，若平扫无异常，有必要进行强化CT扫描、磁共振检查或动态观察，以防微小胸腺瘤漏诊。早期诊断和治疗可以提高生存率，改善生活质量。并发肌无力危象时应及时采取机械通气等综合治疗，可以显著改善预后。