重复经颅磁刺激应用于脑卒中患者康复的研究进展

张娟娟，胡东霞，朱美兰，刘邦亮，张 蕊，江 迎

(1.南昌大学a.第二附属医院康复医学科； b.研究生院医学部，南昌 330006； 2.粤北人民医院康复科，韶关 512025； 3.南方医科大学第三附属医院康复医学科，广州 510000)

经颅磁刺激(TMS)是由BARKER等[1]创立的，20世纪80年代首次成功应用非侵入性磁刺激引出运动诱发电位，开启了TMS在基础及诊疗领域的研究，其实质是一种无创的电神经刺激技术。重复经颅磁刺激(rTMS)是在经颅磁刺激基础效应上发展而来，与TMS相比其优点在于长时程效应，这种作用可持续到刺激停止后一段时间[2]。因为无创、操作便捷等诸多优点很快应用于神经及精神系统的临床应用中。本文将rTMS在脑卒中后运动、吞咽功能、失语、空间忽略等障碍患者康复中的应用研究作一综述。

1 脑卒中后运动功能障碍

通常认为，大脑半球通过交互性抑制保持双侧半球间生理平衡。脑卒中后，这种平衡被打破，受影响的半球受到来自未受影响半球的持续抑制兴奋性减弱。而受影响侧半球抑制会导致未受影响侧半球的兴奋性增强[3]。这种半球的过度抑制限制了卒中造成的功能障碍[4]，所以卒中后患者功能障碍，同时受到病灶本身造成的损害和未受影响半球反应的破坏，因而也是rTMS在卒中后患者运动功能恢复之一原理。目前临床治疗卒中后运动功能障碍主要以康复训练为主，但是传统康复治疗手段存在较多的局限性，影响康复治疗的效果。为克服传统康复方法的局限性，近年来更有效的中风康复治疗技术已经逐渐应用于临床。TMS技术是一项无创的神经电刺激技术，基于半球间竞争性抑制原理应用于脑卒中患者的功能恢复。影响rTMS的因素有很多，如刺激靶点、刺激参数等，频率是rTMS最为重要的参数之一。低频刺激(≤1 Hz)抑制局部皮质兴奋性并导致局部脑血流和代谢的降低；高频刺激(≥5 Hz)提高局部皮质兴奋性，增加局部脑血流和代谢[5]。MENG等[6]将20例脑梗死患者随机分为低频rTMS组和对照组，低频rTMS组于患侧M1区行1 Hz刺激，对照组给与假刺激，发现NIHSS(美国国立卫生院卒中量表)评分显着下降，BI(Barthel指数)和FMA(Fugl-Meyer运动功能)评分均显着增高。SASAKI等[7]对比了高、低频rTMS对脑卒中偏瘫患者上肢运动功能的影响，将29例卒中患者随机分为HF-rTMS组(10 Hz rTMS)、LF-rTMS组(1 Hz rTMS)和假刺激组，于干预前后统计患者握力及敲击频率来评估上肢运动功能的改善情况，结果显示：HF-rTMS和LF-rTMS组的握力和敲击频率均显着增加，并且在中风早期应用于患侧HF-rTMS比用于健侧LF-rTMS更有利于受累上肢的运动改善。LONG等[8]则进一步对比了LF-rTMS组(1 Hz rTMS)、LF-HF rTMS组(先于健侧1 Hz rTMS，之后10 Hz rTMS至患侧)和假刺激组对上肢运动功能的影响，发现将HF-和LF-rTMS结合起来比单独使用LF-rTMS更易于患者运动功能恢复。rTMS作为一种辅助的康复治疗手段，与传统康复相结合可以更优化其他干预措施，显著提高康复治疗水平[9]。rTMS治疗方案仍受许多因素影响，CHANG等[10]用高频rTMS治疗亚急性期卒中患者，证实了影响因素主要有皮质脊髓束(CST)的功能完整性、脑源性神经营养因子(BDNF)基因型，提示未来需要更多分子生物研究实验探索以确定最佳的治疗模式。

2 脑卒中后平衡功能障碍

脑卒中偏瘫患者平衡功能障碍是由于中枢神经系统受损，引起肌力、肌张力异常，导致偏侧肢体瘫痪，或小脑受损引起机体稳定性控制障碍。许多肌力正常的患者因为存在平衡功能不协调，也难以回归日常生活，更会增加意外风险(跌倒、脑外伤)。rTMS在平衡功能的研究方面报道较少。CHOI等[11]研究认为rTMS应用于初级皮质的躯干区域时，影响了躯干肌肉受损的运动神经回路，rTMS可以对平衡功能产生积极影响，并证实了高频rTMS是慢性卒中患者平衡功能恢复的策略之一。胡晓辉等[12]则研究了低频rTMS对小脑梗死后平衡功能障碍的疗效，将患者随机分为观察组和对照组各20例，2组都进行平衡功能强化训练，观察组在此基础上给予5 Hz低频刺激，刺激点为枕部健侧小脑半球，每日1次，每次20 min，连续治疗28 d；对照组接受的刺激为不产生生物效应的假性刺激，记录治疗前和治疗后的第7、14、28天的burg平衡量表(BBS)评分、Tinetti平衡与步态量表评分，2 组的Burg平衡量表评分、Tinetti平衡与步态量表评分均较治疗前有明显改善(P<0.01)，观察组明显优于对照组(P<0.05)。结果发现：虚拟游戏训练对卒中后患者的动态平衡功能、步行速度的训练以及患者的日常生活能力(ADL)改善尤为明显；并认为作用机制可能是LF-rTMS引起健侧运动皮质相对患侧增强的运动功能受到抑制，而患侧受损区域皮层运动功能兴奋，双侧小脑半球间白质纤维及脑内网状纤维链接协调，使其小脑半球中与平衡运动有关的神经白质及网状纤维连接相互协调，恢复小脑平衡功能。rTMS对于平衡功能障碍的效果需要更多的样本研究以探讨其机制及治疗方案。

3 失语

脑卒中急性期约15%～38%患者伴有不同类型的失语症[13]。语言中枢位于大脑优势半球，优势半球受损后失语的恢复主要依赖于优势半球未受累的言语区以及非优势半球的镜像功能区。治疗卒中相关性失语的方法主要有：药物、行为学和神经调节，其中言语和语言训练(SLT)被认为是有效的治疗方案之一。SAUR等[14]认为卒中后失语可分为急性期、亚急性期和慢性恢复期。在不同的时期,语言功能网络变化的表现各有不同。目前rTMS治疗失语，以治疗非流利性失语症患者居多，集中于恢复期，主要以低频作用右侧大脑半球脑半球的Broca区，其机制可能是通过降低右侧半球Broca区皮质兴奋性，减少其对优势半球Broca区的抑制，并通过语言网络重建等途径促进患者语言功能的恢复。REN等[15]的一项荟萃分析表明,应用rTMS伴或不伴SLT对脑卒中后失语患者的总体语言功能和表达性语言(包括命名、重复、写作和理解)具有临床积极作用，在未受影响的半球上的低频(1 Hz)rTMS是有效的。WANG等[16]将45例脑卒中后非流畅性失语患者，随机分配到进行同步图像命名训练以及低频1 Hz-rTMS即TMSsyn组、1 Hz-rTMS后进行后续图片命名活动即TMS亚组和TMS假组，3组均接受同时的命名任务。结果证实rTMS和语言培训可以结合使用，以获得优于单独使用时获得的结果。同时李欣等[17]将低频rTMS与言语训练结合、孙慧慧等[18]使用高频重复经颅磁刺激联合认知干预和周秋敏等[19]将强制性诱导疗法和低频重复性经颅磁刺激运用于非流畅型失语均得到同样的研究效果。rTMS优化了其他干预措施的效果。而高频刺激左侧Broca区及双侧大脑半球不同频率刺激的对比研究较少报道。

4 吞咽功能障碍

脑卒中后吞咽功能障碍会造成如脱水、吸入性肺炎、营养不良等多种并发症[20]。吞咽困难的发生率为55%～65%，是脑卒中后最主要的并发症[21]。对吞咽障碍的患者进行早期干预可以减少吸入性肺炎的发生，减少患者的住院时间[22]。传统的康复训练，需要患者遵循治疗师的训练及指示，这样使得部分患有语言和认知障碍患者难以进行吞咽的康复锻炼。rTMS通过对与吞咽功能相关的区域皮质调节，可以改善患者卒中后吞咽障碍。LIAO等[23]对163例卒中患者的6项临床随机对照研究进行荟萃分析，发现rTMS对中风后吞咽困难有积极作用；其次与低频rTMS相比，高频rTMS可能更有益于吞咽障碍患者的康复。CHENG等[24]将4例慢性卒中后吞咽困难患者随机分为活动组和假实验组，活动组于运动皮层舌区运用5 Hz rTMS，活动组接受10次主动rTMS疗程2周，而假实验组接受10次假的rTMS疗程2周，结果发现接受积极rTMS的活动组在刺激后1周和1个月时改善了吞咽功能和吞咽相关的生活质量。PARK等[25]将10 Hz rTMS应用于双侧舌骨肌运动区域以改善中风后的吞咽困难。但TMS的不同参数对卒中后吞咽障碍的不同作用还需进一步研究。

5 卒中后认知障碍

卒中后认知障碍 (PSCI )是指在卒中这一临床事件后6个月内出现达到认知障碍诊断标准的一系列综合征[26],依据认知损伤程度不同，包括PSCI非痴呆(PSCIND)和脑卒中后痴呆(PSD)[27]。PSCI在我国总体发病率高达80.97%，其中PSCIND患者占48.91%，PSD患者占32.05%[28]。由于所刺激脑区的不同，使用参数的不同，rTMS所产生的作用是不同的，目前认为rTMS除了通过调节皮层兴奋性，rTMS作用于PSCI的机制可能为：改善脑血流和脑代谢，调节离子平衡，并通过促进突触调整和重塑，抑制细胞程序性死亡，影响多种神经递质的传递以及基因表达水平等机制干预皮层功能网络重建[29]。左侧背外侧前额叶皮层(DLPFC)是额叶皮质-皮质下环路的关键区域，主要涉及注意、记忆以及情绪的调节，对于认知的研究大多选用该区域为刺激点。郑洁等[30]用随机分组的研究方法(观察组和对照组各30例),将观察组在药物治疗和常规康复训练基础上增加20 Hz的rTMS治疗，6周后其MOCA(蒙特利尔认知评估量表)总分、MMSE(简易精神状态量表)总分、MBI(改良Barthel指数)评分均较治疗前提高。且ADL(进食、个人卫生、洗澡、穿衣、如厕、上下楼梯和平地步行等)均得到改善。廖亮华等[31]选取90例脑梗死后认知障碍患者(对照组假性刺激、低频rTMS组0.5 Hz、高频rTMS组3 Hz)，发现3 Hz及0.5 Hz rTMS刺激均可显著提高脑梗死患者MOCA评分及MBI评分，提示3 Hz和0.5 Hz rTMS均有助于改善脑梗死患者认知功能及ADL能力。然而最有效的刺激参数和刺激时间、治疗的最佳持续时间和整个治疗以及治疗的长期效果仍有待进一步研究。

6 卒中后抑郁与焦虑

卒中后抑郁(PSD)患者经常表现出焦虑和抑郁症状，降低患者的生活质量，增加病死率和复发性中风及自杀的风险[32]。目前rTMS治疗PSD机制仍不十分清楚，可能与调节神经通路(如额叶/扣带回系统)的活动、易化单胺能神经的传导、改变递质的释放(如刺激左前额背外侧皮质可使同侧尾状核的多巴胺释放增加、不依赖动作电位的产生而直接影响基因表达)等相关[33]。额叶产生积极或者消极状态的部位不同,一般认为大脑皮质左前额叶背外侧区参与正性情绪的产生和调节，右前额叶背外侧区参与负性情绪的产生和调节，抑郁症患者双侧额叶调节情绪的的不对称性为rTMS发挥治疗作用的基础。PSD患者左侧额叶的功能活动降低而右侧的功能活动相对亢进，高频率刺激左侧,使局部神经元活动增强或低频率刺激右侧,使其活动减弱可以改善抑郁症状。关于刺激的不同频率均有研究报道，JORGE等[34]最先应用10 Hz于左侧背外侧前额叶治疗PSD取得良好的效果，张志慧[35]于患者右侧额叶背侧区使用1 Hz，于左侧额叶背外侧区10 Hz，治疗后使用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)及神经功能缺损改善情况进行评估，发现患者HAMD及神经功能缺损改善均提高。严婷婷等[36]研究进一步发现治疗以睡眠障碍、认识障碍和焦虑等症状为主要表现的PSD患者,低频rTMS疗效更佳；而在阻滞、绝望感等方面表现明显的患者则推荐使用高频rTMS。与治疗其他卒中后并发症一样，高频、低频rTMS中的最佳频率并无统一结果，仍需进一步研究。

7 单侧空间忽略

单侧空间忽略(USN)患者觉察不到来自大脑病灶对侧身体或空间的刺激从而不能引起相应反应和定位的症状，这直接影响患者的康复进程，有研究[37]发现在急性中风的患者中有43%会发生USN，临床上以右侧大脑半球的损伤导致左侧空间忽略常见。关于USN的病理生理机制虽并不十分清楚，但半球间竞争性抑制机制是解释这一功能障碍的假说之一：由于卒中后大脑半球间原有的抑制平衡被打破，患侧半球兴奋性降低，健侧半球皮质兴奋性增高从而引导注意力转向一侧空间，rTMS通过提高患侧半球兴奋性或降低健侧半球过度兴奋，使得双侧大脑半球得以平衡，可能是缓解USN的可行方法。目前临床应用rTMS治疗卒中的USN时常用刺激部位为健侧或患侧大脑半球后顶叶皮质。CHA等[38]进行的一项随机对照试验，观察了低频rTMS刺激健侧顶后叶皮质对亚急性脑梗死后患者上肢运动功能及USN的疗效,在研究进行4周后进行评估，发现不仅患者上肢运动功能评估测试(Box and Block Test、Grip Strength Test)提高，同时与忽略评估相关的实验测试(Line Bisection Test、Albert Test)分数下降。YANG等[39]对USN患者在常规康复的基础上分别给予Rtms 1 Hz、10 Hz以及连续刺激(cTBS)，15 min·次-1，2 次·d-1，连续治疗2周。于治疗前后4个阶段(治疗前、开始治疗时、治疗结束时、治疗后1个月)进行忽视评估及弥散张量成像(DTI)影像评估。结果表明rTMS的3个参数均显着改善患者的USN，并且cTBS显示最佳疗效。cTBS患者的DTI变化，提示与视觉注意网络相关的白质通道的增强连接可能是治疗USN的关键机制，并且可能反映患者的长期功能恢复。 KIM等[40]进行了一项双盲、假对照试验，观察不同频率的rTMS对急性脑梗死患者视觉忽略的改善情况，1 Hz的rTMS治疗(n=9)、10 Hz的rTMS治疗(n=9)及其余9例患者接受假性刺激。刺激部位选择为顶后叶(健侧给予10 Hz，患侧给予1 Hz),每周5次，持续2周，结果表明：对比低频及假性刺激，高频rTMS在急性卒中患者的视空间忽视治疗中疗效更显著。

8 小结与展望

脑卒中已成为第一和第二位致死以及主要致残原因，卒中后的各种并发症给患者及其家庭带来负担，rTMS的及时应用弥补了传统康复手段的不足，也为新型的康复治疗技术提供了新思路、新方向。目前报道的rTMS对卒中后的并发症(运动、失语、吞咽功能障碍、认知障碍等)的康复机制尚不完全清楚，某些研究的实验设计存在局限性且分子生物学方面的研究缺乏报道，未来更需要大样本、多中心、设计合理的临床随机对照研究，以制定出标准化的治疗方案；其次对于rTMS的参数选择较多，刺激频率为主要参数，仍然需要对其他作用参数做出全面的分析和评价，从而使rTMS技术应用更加完善。