腹腔热灌注化疗在晚期卵巢癌治疗中的应用

吴 澜综述 林仲秋审校

卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，由于起病隐匿，进展迅速，临床诊断时约有75%～80%已属临床晚期，表现为盆腹腔局部浸润和广泛种植转移，治疗效果差。标准的治疗模式为盆腹腔肿瘤细胞减灭及术后辅以铂类为基础联合化疗。虽然大部患者能达到临床缓解，但仍有60%～70%的患者以腹膜种植转移为主要复发形式，预后差。因此防止盆腹膜种植和转移对改善患者预后有极为重要的意义。腹腔化疗能保持腹腔内化疗药物高浓度及强大对癌细胞灭杀作用，具有明显的药代动力学优势和疗效，在防止盆腹膜种植和转移、改善患者预后有重要作用。有报道腹腔静脉联合化疗与静脉化疗比较，前者可降低卵巢癌患者20%的复发风险和25%的死亡风险[1]。局限性是IP的药物渗透到正常或卵巢癌组织的深度仅为1～2 mm，适用于微小转移灶。腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)自1980年由Spratt首先应用于临床，至今已有近20年的历史，HIPEC集热效应、腹腔化疗、腹腔灌洗于一体，从单一热灌注腹腔化疗发展至当今高精度持续循环热灌注腹腔化疗，在预防与治疗原发和继发腹膜种植转移、恶性腹水等具有独特的疗效，现仅对HIPEC在晚期卵巢癌中的应用进展作一综述。

1 腹腔热灌注化疗的理论基础

HIPEC是将化疗与温热疗法相结合的治疗手段，将较大容量的灌注液与抗肿瘤化疗药物混合，加热后持续循环恒温地灌注入患者腹腔内，并在腹腔内留置一定时间，HIPEC集热效应、腹腔化疗、腹腔灌洗于一体，有以下优势。

1.1 腹腔内给药药代动力学优势

体现在腹膜-血浆屏障的存在，使大分子化疗药物不易被吸收，而在腹腔内保持较高的药效浓度，有利于药物渗入瘤体组织内，更好的发挥化疗药物细胞毒作用，同时降低全身的毒副反应。有研究报道[2]腹腔给药局部药物浓度比静脉途径给药可高出20～1000倍。

1.2 热效应作用

正常组织与恶性肿瘤组织存在热效应耐受差异，这种差异体现在正常组织细胞在高温条件下能持续耐受47 ℃达1 h， 而恶性肿瘤细胞仅能持续耐受43 ℃ 1 h，47 ℃和43 ℃持续1 h被称为正常组织细胞和恶性肿瘤细胞不可逆损害的临界温度[3]。因此将腹腔温度控制在43 ℃ 1 h左右可达到热效应对恶性肿瘤细胞致死损伤。目前高精度持续循环热灌注腹腔化疗在理论上、技术上都可实现精准控温，测温精度≤±0.1 ℃，控温精度≤±0.5 ℃，能完全满足临床需求。HIPEC 热效应损伤机制主要通过抑制DNA复制、转录和修复必不可少的核基质介导的功能，选择性杀伤肿瘤细胞。其作用是多重的，表现在组织水平能抑制癌组织内血管再生，使肿瘤细胞变性、坏死；在细胞水平破坏细胞的自稳机制，激活溶酶体、破坏胞质和胞核并诱导细胞凋亡；在分子水平使癌细胞膜蛋白变性，干扰蛋白质、DNA和RNA合成[4]。

1.3 热效应与化疗药物协同作用

这种作用主要表现在：①热效应可破坏肿瘤细胞的自稳机制，导致肿瘤细胞膜及血管通透性增加，有利于化疗药物的渗透和吸收，使化疗药物更易于进入肿瘤组织；②热效应可加快化疗药物与肿瘤细胞结合，使药物毒性作用增强，药物活性增加；③热效应还能消除某些癌基因对细胞摄取和排泄化疗药物的调控能力，导致热化疗后癌细胞内化疗药物排泄减少，蓄积浓度增加；④肿瘤细胞加热后合成热休克蛋白可刺激机体免疫系统，产生特异性免疫反应[5]。⑤热效应与化疗药物协同作用在43 ℃明显增强，热效应可增强抗癌药物的渗透性，使药物的渗透深度从1～2 mm加深至5 mm[6]。

1.4 机械灌洗作用

大容量液体持续的循环灌注，可对腹腔内游离癌细胞和腹膜微小转移病灶起到机械性冲刷作用，从而清除腹腔内残留的癌细胞和微小转移。

2 腹腔热灌注化疗药物选择

主要依据药物药代动力学特征、分子量、热稳定性等。常用的化疗药物有顺铂、紫杉醇、泰素帝、奥沙利铂、卡铂等，吉西他宾和依立替康也可用于腹腔热灌注化疗。顺铂最常用于HIPEC，剂量以70 mg/m242 ℃灌注1 h为最佳(Clinical Trials identifier:NCT02217956)。不同药物在治疗效果上是否存在差异目前尚无证据。Cascales-Campos等[7]报道了一组111例Ⅲc/Ⅳ期卵巢癌患者病例对照研究，CRS+HIPEC(泰素60 mg/m2)50例和CRS+HIPEC(顺铂75 mg/m2)51例，其1、2、3年PFS分别为79%、60%、46%和64%、50%、40%，差异无统计学意义。

3 腹腔热灌注化疗临床疗效

对初治晚期卵巢癌患者，肿瘤细胞减灭术或NATC后间期性肿瘤细胞减灭术术后辅以铂类为基础化学治疗是其治疗主要模式，虽然大部患者能达到临床缓解，但仍然有60%～70%患者将仍以腹膜种植转移为主要复发形式，HIPEC可能对这些患者预后产生积极影响，能提高患者的PFS和OS。Leighthoim 等[8]回顾性分析1051例CRS+HIPEC卵巢癌患者，其中位生存期达73.4个月，认为理想的CRS+HIPEC可以延长患者生存期。Cascales-Campos等[9]报道了一组87例Ⅲc/Ⅳ期卵巢癌患者病例对照研究，CRS+HIpE组52例，术中采用紫杉醇60 mg/m2、42 ℃热灌化疗，CRS组35例，结果显示二组1年无瘤生存率分别为81.0%和66.0%，3年无瘤生存率分别为63.0%和18.0%,多因素分析表明，HIPEC是影响生存的独立预后因素。而对不适合手术或预计手术不能完全达到满意肿瘤细胞减灭术患者，合理应用HIPEC的NACT能改善患者手术质量，提高手术完整切除率，降低手术并发症的发生率及早期死亡风险。2017年Medina-Franco等[10]报道了一组接受NACT+IDS的Ⅲc/Ⅳ期卵巢癌患者更容易达到满意减瘤的手术效果，其肿瘤的完整切除(即肉眼无残留灶)率高达64.5%，而另一组PDS的完整切除率仅为35.5%；接受NACT+IDS的患者出现手术部位感染、深静脉血栓、肺炎、肺栓塞等并发症的发生率分别为8.7%、5.1%、2.7%和0，低于接受PDS的患者(分别为12.7%、8.9%、2.7%和1.7%)。Ba等[11]评估53例卵巢癌合并恶性腹水的患者治疗结果：34例一般情况好的患者在CRS后立即实施HIPEC(CRS+HIPEC组)；19例一般状况差的患者则实施CRS(HIPEC+dCRS组)，发现其腹水消退率达100%，CRS+HIPEC组有30例达到满意肿瘤细胞减灭，HIPEC+dCRS组17例达到满意肿瘤细胞减灭，在CRS+HIPEC组和HIPEC+dCRS组中的中位生存期分别为39个月和38个月。Ryu 等[12]回顾性分析了117 例Ⅰc～Ⅲ期卵巢癌患者，其中57 例行两次肿瘤减灭术+腹腔热灌注化疗， 60例行肿瘤减灭术治疗及常规化疗， 5 年生存率分别为为 63.4%，52.8%(P<0.05)，认为腹腔热灌注化疗是卵巢癌预后的独立影响因素，且不受手术分期、二次手术残留病灶大小及患者年龄的影响。

对复发性卵巢癌患者，HIPEC同样能提高患者的PFS和OS。2012年意大利的一项研究比较了复发性卵巢癌铂类敏感患者SCS+HIPEC(37例)和SCS不加HIPEC(37例)治疗研究结果，他们发现，HIPEC患者中没有出现延迟辅助化疗现象，在2年内，所有对照组的患者均再次复发，而在HIPEC组中只有三分之二的患者出现再次复发，且53%的患者在复发后的临床缓解期比最初的要长[13]。2015年，该组织发布了其5年和7年生存率，他们的发现与2012年的报告一致，SCS+HIPEC组超过52%的患者临床缓解期比最初的要长，中位PFS间隔27个月(5～104个月)，5年和7年中位PFS分别为52.8%和44.7%[14]。Spiliotis等[15]报道了一项双盲前瞻性Ⅲ期120例初次手术加化疗失败的Ⅲc/Ⅳ期上皮性卵巢癌患者临床研究，接受CRS+HIPEC加全身化疗60例，接受CRS加全身化疗60例。患者中位OS分别是26.7、13.4 个月(P<0.01)，3 年生存率分别是75.0%、18.0%(P<0.01)。在HIPEC治疗组中，铂类敏感和不敏感患者中位OS分别为26.8、26.6个月(P>0.01)。Bakrin等[16]回顾性分析了HIPEC冶疗的566例卵巢癌患者的法国多中心研究，其中92例为初治晚期卵巢癌，474例复发性卵巢癌(铂敏感者223例，耐药者247例)，结果显示复发性卵巢癌患者1年、3年、5年总生存率分别为89%、59%、37%，中位生存期45.7个月，满意CRS后复发铂敏感与不敏感患者中位生存期分別为47.2个月和51.6个月，差异无统计学意义。Giorgio等[17]报道意大利一项511例初治和复发晚期卵巢癌的多中心回顾性研究，72.6%患者达到满意CRS，中位随访时间53.8个月，总生存期54.2个月，无瘤生存期16.6个月。该研究将CRS+HIPEC治疗时间点分：PDS术后，间期性减灭术后无反应、部分有效、完全缓解，初次复发无瘤间隔小于12个月、大于12个月、大于12个月并接受过再次化疗、大于12个月并接受再次或多次手术和化疗。结果显示CRS+HIPEC初治卵巢癌患者OS和PFS均高于复发性卵巢癌患者，特别是PFS延长明显，而在复发性卵巢癌各治疗时间点的OS和PFS均存在统计学差异，多因素分析显示滿意的CRS、PCI、CRS+HIPEC治疗时间点是独立的预后因素。

2016年由Huo等[18]执导的一项meta分析会集了9个病例对照研究和28个HIPEC治疗初冶和复发性卵巢癌研究，结果显示：与CRS+化疗相比较，HIPEC+CRS+化疗患者有更高的一年生存期和较优的2、3、4、5和8年生存时间，在初治卵巢癌患者中，其1、3、5年中位OS分别为88.2%、62.7%、51% (46.1个月)，而在复发性卵巢癌患者，其1、3、5年中位OS分别为88.6%、64.8%、46.3% (34.9个月)，认为无论初始治疗还是复发性卵巢癌治疗，HIPEC均可改善患者PFS和OS。

4 腹腔热灌注化疗不良反应

HIPEC主要不良反应有骨髓抑制、感染、化学性腹膜炎、肠穿孔、脏器损伤及腹痛等。其不良反应与常温下腹腔内化疗相似，不同的是温热本身对腹膜及腹腔内脏器不良刺激如灼伤、烫伤导致的功能紊乱和疼痛等，而大多不良反应仍与手术相关，对术中有肠管损伤或肠管切除的患者，HIPEC可能会增加肠瘘和穿孔及出血风险。HIPEC的Ⅲ/Ⅳ不良反应发生率约8～31%[16,19]。Hotouras等[20]对卵巢癌的HIPEC使用进行了系统回顾，在16项研究中，包括11000名患者，其中82%接受了HIPEC治疗，不良反应发生率始终在12%到30%之间，最常见的与HIPEC相关的并发症是血液毒性和肾脏毒性，HIPEC并不增加患者不良反应发生率。Bakrin等[16]报道566例HIPEC治疗患者中，Ⅲ/Ⅳ不良反应发生率为31.3%，约有8%的患者出现急性肾功能损害,2%的患者进展到慢性肾功能不全。

目前有关腹腔热灌注化疗临床研究多以病例对照研究和回顾性研究为主，缺乏大型前瞻性随机对照临床研究和循证医学证据。 HIPEC药物种类、给药剂量、给药时间点、给药时温度、持续时间等也不统一，在灌注的技术方法等方面也存在很大差异，尚未制定出规范化并统一治疗标准。目前已有多项有关晚期卵巢癌初治、复治及术前NATC的HIPEC前瞻性随机研究正在进行，我们期待不久的将来，能够有完善的技术方法及大样本实验研究数据来指导临床。