纤维鼻咽镜下鼻咽癌调强放疗后残留病灶的病理证实及动态观察

汤轶强 曾 雷 敖 帆 罗庆丰 廖瑜露 黄 敏 陈淑兰 李道进 李金高

鼻咽癌首选放疗，放疗后残留复发是治疗失败的主要原因之一。常规二维放疗时代，放疗后残留的患者生存率下降[1]。进入三维调强放疗时代，鼻咽癌局部控制率提高[2]，但在放疗结束时残留的比例较高，但随访中大多自行消退[3]。调强放疗后残留能否作为预后判断指标以及是否需要推量放疗，仍存在争议。目前关于鼻咽癌调强放疗后残留的研究多采用影像学标准[4-5]或鼻咽镜下肉眼标准[6]，对残留病灶的病理研究非常少。本研究通过纤维鼻咽镜动态随诊，对肉眼残留病灶进行病理验证，并探寻其自然病程及转归。

1 资料与方法

1.1 检查方法

江西省肿瘤医院对调强放疗的鼻咽癌患者，于放疗前、中、后以及放疗结束后1月、3月及以后每3月，定期行纤维鼻咽镜检查，使用日本宾得高清电子纤维鼻咽喉镜(PENTAX VNL-1570STK 2.0)。

检查时患者取坐位，常规鼻腔喷1%麻黄素溶液收缩鼻甲及1%地卡因溶液表面麻醉。操作时，除从下鼻道进镜外，通常还从中鼻道进镜，多视角观察。具体方法为左手执镜柄，右手执镜头，镜头进入鼻前庭后，直接向前推送可从下鼻道进镜；观察完毕后退回鼻前庭，镜头稍向上翘起，沿下鼻甲上缘轻推，可从中鼻道进镜。需要活检时，鼻咽镜从中鼻道进入，观察到病灶后左手执镜柄不动，右手改执直式鼻咽活检钳从同侧下鼻道进入，直视下活检。

1.2 肉眼类型及病理结果的分类

对镜下可疑残留灶进行肉眼分型：①新生物型指既有局部隆起变形又有表面黏膜粗糙的病灶。②单纯黏膜粗糙指仅有黏膜粗糙而无局部隆起和变形者。③单纯隆起指仅有局部隆起变形而表面黏膜光滑者。

病理结果也分为3类：①癌组织为镜下见成簇的肿瘤细胞，细胞异形明显。②异形褪变细胞为散在的异形或褪变细胞，细胞仍有异形。③炎症坏死组织为镜下仅见炎症细胞或成片的坏死物，细胞无异形。病理分析由2名有经验的病理医师分别进行，如有分歧通过讨论决定最终结果，以保证其可靠性。

1.3 统计方法

采用SPSS19.0统计软件，发生率比较使用χ2检验，双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料及动态随访结果

2015年5月至2018年1月，共观察到放疗后1月可疑残留病灶112例，其治疗前分期T2 26例、T3 41例、T4期55例。肉眼类型新生物型53例、单纯黏膜粗糙36例和单纯局部隆起23例，活检病理为癌组织的比率分别为18.9%(10/53)、16.7%(6/36)和13.0%(3/23)，分布无统计学差异(χ2=0.390，P=0.923)；若将异形细胞也归为阳性，则其病理阳性率分别为58.5%(31/53)、52.8%(19/36)和47.8%(11/23)，分布仍无统计学差异(χ2=0.796，P=0.672)。

放疗结束3月时，有9例肉眼可疑病灶，其中新生物8例(病理结果为异形细胞4例、炎症组织4例)，单纯隆起1例(病理结果为炎症组织)。

放疗结束6月时，仅1例肉眼表现为新生物，病理结果为异形细胞，并于放疗后12月病灶增大，病理证实鼻咽复发。

2.2 残留病灶的处理

4例局部晚期且放疗后1月病理为癌组织的病例进行了1～2个周期辅助化疗，3月复查鼻咽病灶均消失。所有病例均未行补充放疗。

3 讨论

纤维鼻咽镜具有细、软、灵活、光照强、视野清晰的优点，在各大肿瘤治疗中心，纤维鼻咽镜已取代间接鼻咽镜成为鼻咽癌诊断和随访的主要方法[7-8]。本研究中，鼻咽镜检查时除常规从下鼻道进入观察外，还从中鼻道进入，多视角观察，以减少漏诊。

活检时，采用直式鼻咽活检钳，相对纤维鼻咽镜配套使用的线式活检钳，具有取材深、组织多的优点，尤其对黏膜下病变具有巨大的优势[9]。笔者针对单纯隆起病灶同一点反复深入活检，取得的病理阳性率不低于新生物型及黏膜粗糙型。既往的直视下活检，多采用健侧进镜、患侧进钳的方式，对于诸如鼻咽顶壁、前壁等在健侧无法直视的区域，须由第二操作者使用弯头活检钳经口腔向上活检[10]。本研究同侧进镜和钳，操作准确无盲区，可以对鼻咽腔内任何位置的病灶进行活检，且无需助手协助。

调强放疗对比常规放疗，其靶区覆盖高、单次剂量高、单次照射时间延长、但总照射时间缩短，因而其病灶消退速度、残留比率及演变规律可能存在较大的差异。韩非等[3]研究发现，鼻咽癌调强放疗结束时纤维镜下肉眼残留的比例较高(36.7%)，但随访3个月大多自行消退，仍残留者仅余1/6(6.1%)。本研究为减少患者痛苦，将残留病灶病理验证的时间点规定为放疗后1月、3月及6月，避免过多的活检。

通过纤维鼻咽镜在患者放疗前、中、后的动态观察，可观察鼻咽原发病灶在治疗中逐渐消退的演化过程。治疗后鼻咽病灶肉眼形态往往变得不典型，部分病灶消退但原病灶处黏膜仍粗糙，部分病灶仍隆起变形但其黏膜表面已恢复正常。本研究将放疗后残留的可疑病灶分为新生物型、黏膜粗糙型和单纯隆起型3个类型，而后两种类型临床上往往并不将其列为肉眼残留。全部鼻咽镜操作及肉眼判定均由第一作者本人进行，可以保证判定的同质性。病理结果显示，肉眼为典型残留者存在病理为阴性的病例，而不典型残留者也存在病理阳性的病例，并且两者的病理阳性率并无差异(18.9% vs.15.3%)。因此，肉眼诊断判断残留并不可靠，临床上对典型病灶不能直接诊断残留，不典型的病灶不能忽视其残留的可能性。

Kwong 等[11]曾对803例常规放疗后的鼻咽癌患者进行连续病理活检，其活检方法为针对鼻咽双侧的顶壁、后壁和侧壁进行6点活检，如果有其他区域的可疑病灶则加做。常规放疗时代认为鼻咽病灶存在多病灶分布，因而将整个鼻咽腔均视为肿瘤区域，这样的活检方式可避免遗漏。但随着各种影像技术的发展，目前的专家共识否定了鼻咽多原发灶的观点，不再将整个鼻咽腔视为靶区[12]。因此，笔者认为针对动态观察下肉眼残留病灶行直视下的活检可以保证病理检出率，多点盲钳没有必要。Kwong等在将所有显微镜下的异形细胞均归为病理阳性的情况下，其活检的阳性率仅为23.2%，明显低于本研究同等条件下的阳性率(54.5%)。本研究在不遗漏残留病灶的条件下，避免了大部分不必要的活检。

常规二维放疗时代，鼻咽残留患者预后差，对残留病灶推量放疗能够提高疗效，但调强放疗后残留病例是否仍是预后差及需要推量放疗的指标，目前存在争议。笔者的前期研究显示[6]，鼻咽癌调强放疗后纤维鼻咽镜下肉眼残留者预后差。有研究针对不同时期影像学残留病例的观察，也得到相似的结论[4-5]。但单纯肉眼或影像学判断残留并非金标准，可能存在较多假阳性的情况，本研究进行的病理学研究，分辨出真正的残留病灶，可以更准确地指导临床。

对调强放疗后残留的病例是否进行推量各放疗中心多持谨慎态度[2,5]。本研究中大部分病例未补充放疗，仅4例进行了1～2个周期辅助化疗。最终仅1例原T4期患者鼻咽病灶始终存在且病理持续阳性(1月为癌组织，3、6月为异形细胞)，放疗后1年病灶进展病理确诊复发，其余病例残留病灶均肉眼消退。提示调强放疗后，即使病理阳性的病例，其绝大部分病灶终将消退，肿瘤持续存在并最终复发者极少。对调强放疗后残留病例是否需要处理、处理时机及方式仍有待进一步研究。

综上所述，鼻咽癌调强放疗后的纤维镜下肉眼残留病灶约半数并非病理残留。不同的肉眼残留类型其病理阳性率并无差异，临床上不能因为肉眼残留病灶不典型而忽视其残留的可能性。调强放疗后即使病理阳性，也并不意味着肿瘤未控或需要治疗。